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两名孤岛少年如何成长为诺奖伉俪?

两人的成功得益于他们对工作的无比热爱。

夫妻二人同获诺贝尔奖的佳话,最为人熟知的莫过于居里夫妇。而在生命科学领域,继美国科学家格蒂·特蕾莎·科里(Gerty Theresa Cori)与丈夫卡尔·斐迪南·科里(Carl Ferdinand Cori)因发现糖代谢中酶促反应与另一位科学家分享1947年诺贝尔生理学或医学奖之后,又有一对科学家夫妇爱德华·莫泽(Edvard I. Moser)和梅-布丽特·莫泽(May-Britt Moser)因发现组成脑中定位系统的细胞机制,而与英国科学家的约翰·奥基夫(John O’keefe)于2014年共获殊荣。

撰文|顾凡及(复旦大学生命科学院)

孤岛少年

1962年,爱德华出生在挪威西海岸外的小岛哈赖姆索伊(Harams?y)。父母都是德国移民,在二战年代想接受教育而不可得。父亲早年学习了制作教堂管风琴的手艺,迁居到岛上工作。

爱德华出生的第二年,他们举家搬到哈雷德(Hareid)岛上。仅有4000居民的小岛上教育资源有限,好在母亲给了他大量书籍,爱德华慢慢产生了对科学的兴趣,后来甚至要求母亲到德国图宾根大学的书店里去买天体物理的书。随父亲到各地调试管风琴的经历培养了他对大自然的热爱,而假期到德国法兰克福参观自然博物馆是他最大的乐趣。从那时起,爱德华就相信自己将来会当一名科学家。

到了高中,老师的循循善诱使他对文理各学科都产生了浓厚的兴趣。也正是在这所岛上高中,他初遇未来的妻子梅-布丽特,不过出于腼腆,两人之间并没有太多交往。

梅-布丽特出生在小岛福斯纳沃格(Fosnav?g),父母拥有一座小农场。除了打理农场,父亲还做木匠活,母亲则要照看5个小孩。

儿时的梅-布丽特充满好奇心,会在田野里观察蜗牛吃草,并对背后的机理感到好奇。母亲经常给她讲充满希望和梦想的童话故事,这培养了她的信念:即使一无所有,通过努力也可以成功。

梅-布丽特也在老师的鼓励中成长,高中时成绩虽然不差,但是离考医学院还有距离。母亲警告她说,如果不努力学习,将来就只能做家庭主妇。梅-布丽特不甘于此,最终考进了挪威的最高学府——奥斯陆大学。

图1 1986年莫泽夫妇在厄瓜多尔。[1]

大学时代

1983年初,结束了一年半兵役的爱德华也即将进入奥斯陆大学。正在这时,他偶遇了高中同学梅-布丽特,已经大学二年级的她自然成了爱德华的校园向导。

当时,爱德华刚读完弗洛伊德的名著《梦的解析》入了迷,梅-布丽特也喜欢上了心理学。因此在1983年秋,两人选了为期一年的心理学学士课程。两人都对行为主义心理学感兴趣,认为这一分支从科学上来说比较严格,同时又感到它过于简化,因而想去了解行为背后的神经机制。

面对前来求教的两人,行为主义心理学的老师拿出一本《科学美国人》1979年9月有关脑的特刊,上有坎德尔(Eric Kandel)、休伯尔(David Hubel)、维泽尔(Torstein Wiesel)和克里克(Francis Crick)等大师的文章,这使他们萌生了转向这一研究领域的想法。

当年的心理学科如此火爆,两人在完成学士课程后还要排队一年才能继续深造。期间爱德华在一个精神病医院工作,业余选修了数学、统计学和计算机编程,而梅-布丽特在一所老年医学研究所工作,同时也辅修课程。志趣相投的二人在1984年订婚,并在1985年完婚。

巧拜名师

终于得以从事专业研究后,爱德华和梅-布丽特仍不满足于手头偏向行为领域的工作。他们了解到,奥斯陆有一位从事记忆神经机制研究的大师安德森(Per Andersen)。在聆听了他关于突触传递长时程增强机制(Long-term potentiation, LTP)及其与记忆之间的可能关系的报告后,他们感到LTP就是自己苦苦寻求的生理学和心理学之间的桥梁。

1988年,两人拜访安德森,表示非常希望可以在他的门下攻读硕士学位。然而,安德森不大喜欢心理学家,况且他的研究组也满员了。两人并没有知难而退,安德森实在缠他们不过,最后说道:“好吧,如果你们真的要在我这里做硕士研究,先看能不能读懂这篇文章(理查德·莫里斯[Richard Morris]有关水迷宫的一篇文章),然后照样建造一个水迷宫实验室。如果成功了,你们就能来我的实验室做硕士论文。”梅-布丽特应声说道:“太好了,将来我们还想跟着您读博士呢。”

他们从塑料工厂里买来了一个直径2米、高0.5米的大鱼缸,里面盛上1200升水和3升牛奶,保持恒温25摄氏度。白天两人忙于学业,水迷宫的大鼠实验只能在晚上进行。就像诸葛亮草船借箭那样,他们通过自己的努力和安德森实验室成员的帮助,完成了“周瑜”交待的任务,正式成为了安德森的学生。

攻博之路

有了水迷宫之后,爱德华和梅-布丽特发现,只要损伤大鼠的海马背侧而保留腹侧完好,大鼠就无法找到水下平台;如果只损伤海马腹侧而保留背侧完好,大鼠依然可以找到目标。这说明在水迷宫学习方面,背侧海马和腹侧海马的作用是不同的。有待解决的问题是:如果海马的背侧和记忆有关,那么腹侧起什么作用呢?另外,内嗅皮层和这两部分的联系又起什么作用呢?这些都是两人联合硕士论文的内容,发表在《神经科学杂志》上。

1990年,两人都想继续跟随安德森攻读博士,但是从同一位导师得到两份奖学金颇有困难。安德森认为,如果以长时程增强和记忆之间的关系为题,一定能够得到资助。麻烦的是,他们必须决定谁来以此为题申请。梅-布丽特要爱德华去申请,因为他对这个问题非常感兴趣;安德森也告诉她不要放弃,他会帮助她找到资助,研究喝酒对动物海马突触的影响。然而梅-布丽特一方面不认同这种研究途径,另一方面也做不到给动物大量施予酒精。她以自己成长于挪威的保守宗教地区、酒精是禁忌做为理由,婉拒了安德森的提议。

梅-布丽特是想通过训练动物,研究学习后突触的数量是否会增加,并用激光扫描共聚焦显微镜观察突触。这在当时是非常新的领域,连导师安德森也不看好她的计划。不过梅-布丽特的坚持再一次成功了:她和爱德华的申请都得到批准,皆大欢喜。

她后来回顾说:“大约就在这个时候,我意识到自己有多么坚持不懈。我一直都对人友善和有礼貌,但是如果我真的想要一些东西,没有人能阻止我。”

初战告捷

1991年,爱德华学会了将慢性电极植入海马齿状回,可以记录清醒的大鼠在盒子里四处游荡时的场电位。大鼠熟悉了所处环境后,兴奋性突触后电位(EPSP)会变强,通常持续20-30分钟。但反常的是,当同一只动物被放进水迷宫并学会找到平台后,EPSP却总是变小。

原来,EPSP对脑的温度非常敏感。水迷宫的温度远低于大鼠的体温,因此EPSP减小,而且水温越低,EPSP越小。安德森建议爱德华在鼠脑中插入热敏电阻,直接监测温度,结果证明突触连接的强度直接取决于脑的温度。爱德华发现,学习行为有时会使脑部温度升高2°C以上,先前研究中记录的伴随学习过程的EPSP变化,其实是由于温度而不是LTP引起的。这些发现发表在了1993年的《科学》杂志上。1995年,爱德华的博士论文通过答辩。

在另一边,梅-布丽特的博士论文研究要求每天都要为大鼠打造新的环境,让大鼠在连续两周内每天4小时处于这种环境之后,制作大鼠活体的海马切片,并对其中的棘进行计数。结果发现,生活在丰富多彩环境中的大鼠的棘的数目要比贫乏环境中大鼠的棘要多,前者在水迷宫中寻找隐藏平台时也表现得更快更好。梅-布丽特的研究结果在一些顶级杂志上发表了三篇文章。

图2. 梅-布丽特有时不得不把孩子带到实验室。为了让女儿伊莎贝尔安静下来,她给女儿“阅读”《海马》杂志,小朋友还似乎真的很感兴趣呢。后来两人有了二女儿之后,也依然这样解决困难。[2]

英国之行

早在完成硕士那年,两人参加了在瑞典斯德哥尔摩举行的欧洲神经科学会议,会上首次见到了爱丁堡大学的莫里斯。莫里斯不但注意到了他们海马研究的墙报,还在自己的大会报告中提到了这一工作,这对两位初出茅庐的年轻人是极大的鼓励。后来,莫里斯又邀请他们访问自己的实验室完成进一步实验。两人访问数次后得到结论,只保留很小一块海马背侧的动物依旧能够进行空间学习,这一结果1995年发表在《科学》杂志上。

那几年里在爱丁堡的短暂时光让夫妇二人与莫里斯建立了终生的友谊,也结识了来自世界各地的科学家。期间,他们还想通过单细胞记录来寻找与记忆有关的神经活动变化,并计划在1996年回到挪威建立自己的单细胞记录实验室。不过那时莫里斯的实验室还不具备相关的经验和设备,于是莫里斯推荐他们到伦敦大学学院的奥基夫实验室学习。

日后,爱德华经常将在伦敦的这段时间看做是他一生中所学最多的时期。爱德华的小办公桌就在奥基夫的办公室里,他几乎可以随时请教奥基夫。奥基夫指导了他关于制作单细胞记录的方方面面,包括如何进行手术、如何制作电极、如何记录及分析数据等。这对于爱德华以后的事业来说至关重要,由此通向诺奖之路。

白手起家

1995年完成博士论文之前,爱德华和梅-布丽特本打算将来一起到相熟的莫里斯实验室做博士后。但他们也抱着试一试的心态,申请了特隆赫姆市(Trondheim)一所学校的心理学系教职,并告诉招聘委员会,如果只给一个名额就不考虑。结果不但学校同时录取了他们俩,还同意了他们几乎所有的要求,包括一个新的实验室和所需设备。这种机会来之不易,所以原先到国外工作的计划只能暂时搁置了。

两人于1996年8月1日到特隆赫姆开始工作,新实验室是心理学系地下室的一间空置的防空洞,一切都得从头开始。心理学系以前并不进行动物实验,因此他们除了订购和建立位置细胞记录设备,同时还得建造动物饲养箱。直到一年后,他们才记录到了第一个位置细胞。

两人一方面忙于实验,还必须处理日常的技术工作——从制作电缆到清洁鼠笼。此外,他们承担了生物心理学方面大部分的教学工作。虽然学生们很喜欢上他们的课,但是大多数人都希望将来从事临床,而不愿意在老鼠实验室度过余生。因此直到1999年,两人的实验室才招到一名学生和一名兼职技术人员,这得益于一笔来自挪威研究理事会(Research Council of Norway)的资金。

虽然俗话说“福无双至”,但他们却真的遇到了双喜临门。当时心理学系需要一名技术人员来管理人类神经心理学部分的全部测试工作(test batteries),谁知人事部门把这里的“batteries”误解成了“电池” ,招募了一名电子学工程师谢潘(Raymond Skjerpeng)。他对神经心理学测试一无所知,但正适合爱德华和梅-布丽特实验室的工作。谢潘既有创造性又勤奋,白天和黑夜都在防空洞里度过,帮助他们建立了最先进的神经生理学实验室。

实验室步入正轨后,虽然能不断记录到位置细胞,但是为数不多,而如果想真正认识记忆必须同时记录大量细胞。因此在2001年,两人来到美国亚利桑那州图森的巴恩斯-麦克诺顿(Barnes-McNaughton)实验室,利用仅仅六周的学术休假时间学会了这门技术。

攀峰之路

随着对位置细胞研究的深入,两人自然向自己提出了一个基本问题:海马中位置信号的起源是什么?自1971年奥基夫发现位置细胞以来,几乎所有研究都集中在CA1这部分区域,CA1是海马回路的最后阶段。那么其前面的部分(齿状回和CA3)是否也起作用呢?更进一步,因为内嗅皮层向海马提供了大部分输入,那么内嗅皮层在位置编码中是否也起作用呢?

图3 海马和内嗅皮层的内部神经回路。图中DG为齿状回,EC为内嗅皮层。(引自https://blogs.plos.org/neuro/files/2015/09/CajalHippocampus_modified.png)

为了解答这些问题,他们多处申请基金支持,同时将实验室从心理学系搬到了医学院,以适应在神经科学研究方面日益扩大的工作要求。之后好事不断,在一些大基金的支持下,2002年他们成立了记忆生物学研究中心(the Centre for the Biology of Memory),不但有能力购买设备、招收学生,还聘请了包括莫里斯在内的一些国际顶级专家做顾问。

这样,发起“赤壁之战”万事俱备只欠东风了。回答位置细胞检测位置的信号来源问题,只有两个选项,或是来自海马内部,或是来自内嗅皮层。他们选择性地损伤了海马背侧的CA3,或者切断从CA3到CA1的连接,这样CA1就没有了来自海马内部的输入,仅留下来自内嗅皮层的直接连接。按照当时流行的观点,这样的手术之后CA1中的位置细胞应该不再能检测位置,但实际情况却非如此。这表明位置信号要么来自CA1回路本身内部,要么基于仅剩下的皮层源即内嗅皮层的空间信号。

因此从2002年开始,他们把研究转向了内嗅皮层细胞。通过对过往相关研究的分析和讨论,他们认为应该记录内嗅皮层的背侧和内侧部分。这样的实验前所未有,就连定位背内侧内嗅皮层也并非易事——当时鼠脑的解剖图谱上往往没有矢状剖面,而这正是定位时所需要的。这些困难都没有阻挡有趣的结果出现,记录显示,内嗅皮层细胞有离散的发放野,但是每个细胞周围环境中都有多个发放野,因此不能仅从单个细胞的发放就推断出动物的位置。同时,这些发放野并非随机排列,相邻野之间的距离惊人地恒定。

网格细胞

2004年底,他们的研究结果在美国圣地亚哥举办的神经科学学会会议上引起了学界的极大兴趣。会上有人建议,这些细胞的发放野可能呈六角形结构。开会归来之后,他们组织了一个五人团队全力攻关。梅-布丽特和另外两人负责实验,爱德华负责数据的分析和记录,并尝试加以解释。还有一位同事莫尔登(Sturla Molden)负责编程和统计分析,包括用空间自相关程序来寻找空间周期性。

虽然之前的记录已显示出迹象,但六边形结构的发放野仍然太不可思议了,需要来自较大环境的数据以确保这种周期性并非偶然。为此,他们利用一个直径为两米的圆形环境进行记录,结合莫尔登的自相关程序,都证明了这种六边形图案既不是巧合也不是技术假象。爱德华给这种细胞起了一个简单直观的名称——网格细胞。这些结果发表在2005年的《自然》杂志上。

不管动物的运动速度和方向怎样变化,这些细胞的发放野总是如此规则,说明它们的位置是由路径积分决定的,网格细胞也必然是基于路径积分的空间映射机制的一部分——奥基夫早在1976年就有此猜测,但是苦无证据。爱德华和梅-布丽特坚信他们已经找到了认知地图的重要组成部分,发现网格细胞使人们第一次看到了脑如何获取复杂信息,如我们身在何处与如何运动,并产生其自身的内部代码以利用这些信息。外部世界不存在网格图案,因此该图案必定源自内嗅皮层本身或相邻结构中的活动。

图4 网格细胞。黑色轨迹显示了动物的路径。蓝点表示内侧内嗅皮层第二层中单个细胞有发放时所在位置。活动野形成六边形的网格状图案。[2]

他们的这一发现在神经科学界引起了轰动。2007年,卡夫利(Kavli)基金会资助他们成立了世界上第15个卡夫利研究所——卡夫利系统神经科学研究所(Kavli Institute for Systems Neuroscience)。在此前后,他们在内嗅皮层又发现了两种和空间有关的细胞——头朝向细胞(head direction cells)和边界细胞(border cells)。前者告诉动物它正在向哪个方向运动,而后者则在靠近边界时产生发放。其他发现还包括兼具头朝向细胞和网格细胞的功能的联合细胞(conjunctive cell),以及发放率和运动速度线性相关的速度细胞(speed cell)等。

斯德哥尔摩的来电

2014年10月6日,爱德华乘飞机到德国慕尼黑访问马克思·普朗克神经生物学研究所,飞抵机场后却意外受到了机场代表的欢迎。代表向他献上鲜花,并告诉他一个好消息:他获得了马克思·普朗克学会的奖。谁知代表把得奖的信息搞混了,当爱德华拿出手机查看时,看到的却是诺贝尔奖委员会秘书汉松(G?ran Hansson)发来的短信:“爱德华,尽快给我回话。有要事!”数百条邮件和短信也纷至沓来。

香槟庆祝和记者会结束之后,爱德华才有机会和梅-布丽特通话,而她早于爱德华两个小时已经得知两人获得诺奖的喜讯。

图5 2014年10月7日爱德华回到特隆赫姆市机场时受到盛大欢迎。[1]

人生感悟

当初谁能料到两个孤岛少年能够成长为诺奖得主?回首往事,爱德华坦率承认他至今不能完全确定是什么使之成为可能。若要总结经验教训,他说道:“父母对学术的兴趣当然对我起了作用,但是如果没有外部良好的教育环境,如果没有在小学和中学中得到额外的激励,那么我最终也许不会成为一名成功的科学家。”[1]

“即使我立志终生从事科学研究,也不能保证一定就能成功。找到合适的研究小组是任何科学事业的重要一环,我可以说我的选择带有偶然性。我在萨格沃尔登那里学习了行为分析,而当我所从事的领域发展到需要将心理学和生理学结合在一起时,我适时转到了安德森那儿研究神经科学。”[1]

“从我们攻博开始,梅-布丽特和我一直得到许多人士和机构的帮助,他们都看到了我们工作的潜力并给予了支持。也许我的性格也多少起了作用,我有坚强的意志,能够专注于某个特定目标,即使需要几十年的时间也坚持不懈。我对数学的些许热情以及对整合不同学科信息的喜爱也很有帮助。在梅-布丽特的帮助下,我感到有时自己可以看到全景和前进的道路。”[1]

当然,两人的成功还得益于他们对工作的无比热爱。梅-布丽特回忆说:“我们的两个女儿一直开玩笑说,实验室就像我们的第三个孩子。从很多方面来看,她们说得没错。我们为所有的三个孩子感到自豪。除了我们的实验室‘孩子’外,还有真正的‘生物’孩子给我的生活带来无比幸福,这使我可以更轻松地做好科研。”

参考文献

[1] Edvard Moser Biographical. The Nobel Prizes 2014. Published on behalf of The Nobel Foundation by Science History Publications/USA, division Watson Publishing International LLC, Sagamore Beach, 2015. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/Edvard-moser/biographical/>

[2] May-Britt Moser Biographical, The Nobel Prizes 2014. Published on behalf of The Nobel Foundation by Science History Publications/USA, division Watson Publishing International LLC, Sagamore Beach, 2015

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/may-britt-moser/biographical/

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