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第三例致死!Audentes基因疗法研究加剧高剂量隐忧

基因疗法发展是否会受阻?

近日,日本制药公司安斯泰来(TYO: 4503,Astellas)的子公司 Audentes Therapeutics (以下简称 “Audentes”)宣布在其研究的 AT132 基因疗法临床试验中出现了第三起死亡事件。该患者参加了 Audentes 进行的罕见神经肌肉疾病 XLMTM(X 连锁型肌管肌病)基因治疗试验,在接受了高剂量的以 AAV8(腺相关病毒)为载体的药物治疗一段时间后死亡。不过,Audentes 表示尽管 I/II 期临床试验的高剂量组死亡率不断上升,但“仍然致力于” 此项研究。目前该公司正在进行数据收集,以向 FDA 提供该研究的更多信息。

今年 5 月和 6 月,Audentes 分别公布了第一起和第二起接受高剂量 AT132 基因治疗后患者死亡事件。如今,出现了第三起死亡事件。在前两起死亡事件中,患者死于败血症。而在第三起死亡事件中,Audentes 表示初步调查表明该患者死于胃肠道出血。

Audentes 在公告中说,该患者是先前披露的接受了 3×1014 vg / kg 剂量的 AT132 基因疗法的患者之一。此剂量是基因治疗中的最高剂量,相当于每千克体重将被注射 300 万亿个由 AVV 载体递送的基因组片段。患者体重越大,所注射的剂量越高。

该患者在给药后三到四周内开始出现进行性肝功能不全迹象,但在 1×1014 vg / kg 低剂量试验组中所有患者均未出现类似的肝功能异常情况。据 Audentes 透露,目前已有 23 位患者接受了 AT132 基因疗法治疗,其中有 6 名患者为低剂量的治疗,有 17 名患者为高剂量的治疗。在三起致死事件中,患者均出现了肝脏疾病。Audentes 说,正在调查这三名死亡患者为何会出现进行性肝功能不全症状,并且将密切关注此项研究中的所有患者,目前暂未观察到更多患上肝脏疾病的案例。

接二连三出现的致死事件打乱了 Audentes 的“美好计划”。

去年 10 月,Audentes 在第 24 届世界肌肉协会年会上展示了 AT132 基因疗法新阳性积极数据。Audentes 总裁兼首席运营官娜塔莉·霍尔斯(Natalie Holles)表示:“我们有望在 2020 年年中在美国提交 BLA(生物制品许可申请),并在 2020 年下半年在欧洲提交 MAA(上市授权申请)。”但在出现第二起死亡事件后,该临床试验被搁置。如今,FDA 将无限期延迟该公司关于此疗法的监管批准计划。

AT132 是一款治疗 XLMTM(X 连锁肌管肌病)的基因疗法。XLMTM 是由 MTM1 基因突变引起的疾病,MTM1 基因突变导致人类正常发育必需的肌管蛋白缺乏或功能异常,骨骼发育受到影响。患者会出现骨骼脆弱、关节畸形、肌肉无力,甚至是呼吸衰竭等症状。该疾病几乎只出现在男性中,并且患有该疾病的人通常只能存活到儿童早期。据估算,患有该病的婴儿出生后 18 个月的死亡率达到 50%,其余能活过婴儿期的患者中,有 75% 能活到 10 岁。目前每 4-5 万新生男婴中就有可能有一个婴儿患此病。对于这种罕见病,暂无有效治疗方法。而 Audentes 的基因疗法 AT132 则是希望通过 AAV8 载体将正常 MTM1 基因导入患者体内以治疗该疾病。除了 Audentes 之外,Ultragenyx、RegenxBio 和 Biogen 等公司也都在开发以 AAV8 为载体的基因疗法。

2019 年底,日本第二大制药公司安斯泰来斥资 30 亿美元收购 Audentes,看中的正是 Audentes 的基因疗法 AT132。2020 年 1 月,安斯泰来正式完成了对 Audentes 收购,并表示基因疗法将是未来公司的 "关键驱动力",Audentes 将作为独立子公司运营。在 AT132 基因疗法被搁置后,安斯泰来本该获得的权益也受到了影响,该药原本打算在今年提交治疗方案以供 FDA 批准,但现在不得不推迟交付日期。此次事件对安斯泰来的股价也略有影响。在 8 月 20 日 Audentes 宣布第三起临床试验死亡事件后,安斯泰来股价从 1730 日元 / 股跌至 1716 日元 / 股,8 月 24 日回升至 1726 日元 / 股。而截至 2020 年 8 月 24 日,证券分析师对于安斯泰来的股票判断为买入,分析师的平均目标价为 2,222 日元,预计股价将上涨 28.81%。

最近频发的负面新闻,让基因治疗蒙上了一层“阴霾”。

8 月 18 日,FDA 拒绝了美国生物科技公司拜玛林制药(BioMarin)的可一次性治疗 A 型血友病的基因疗法 Roctavian 生物制品许可证申请,作为全球首个血友病基因疗法,该决定让医生、患者和华尔街大失所望,拜玛林当日的股价也下跌了 25%。该疗法被拒的主要原因是,拜玛林的 I 期 和 II 期临床试验研究中仅对少数患者进行了数年的随访。由于该公司试验的患者之间存在差异,FDA 担心其耐久性。

而今年 7 月刚刚在纳斯达克上市的 Poseida Therapeutics 公司一项正在进行的 CAR-T 治疗前列腺癌的临床试验近日发生了患者死亡事件,该试验被叫停。FDA 正在调查患者死亡是否与 Poseida 治疗相关。Poseida 也因此遭遇股价暴跌,市值跌了近三分之一。

与科学史上的其他研究一样,基因疗法的研究并非一帆风顺。1999 年,基因疗法第一个临床实验就遭遇了患者死亡的结果,FDA 随即叫停了全部实验。近年来,基因疗法的研究虽有兴起,但部分专家认为在更多有效信息出现之前,应该对诸如 Audentes 案件持谨慎态度。

两年前,基因治疗先驱吉姆 · 威尔逊(Jim Wilson)曾对高剂量基因疗法研究表示担忧,“根据我过去三十年的经验,AAV 仍是最安全的递送系统之一。我们应该对任何生物制品保持期望,但如果将剂量推到足够高的水平就会出现剂量限制性毒性的情况。”

一些专家指出,在出现更多信息之前,要对 Audentes 的致死事件保持谨慎。

而参与了 AT132 基因疗法研究的约书亚 · 弗拉斯基金会 (Joshua Frase Foundation) 的主席和联合创始人艾莉森 · 罗基特 – 弗拉斯 (Alison Rockett-Frase) 说:“这对我们的社区来说是一个真正的挫折。就我个人而言,我认为我们需要重新对此疗法进行评估,科学需要继续发展。”

艾莉森 · 罗基特 – 弗拉斯表示,在 Audentes 的试验中一些年幼的 XLMTM 儿童已经有了“惊人的结果”。

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