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引领股市的“长生不老药”值不值得吃?

狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是几年前白藜芦醇的发现者和推广人。当年大红大紫的抗衰老神药,已有研究证明并不能延长小鼠的寿命,也不能延长人的寿命。

狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是几年前白藜芦醇的发现者和推广人。当年大红大紫的抗衰老神药,已有研究证明并不能延长小鼠的寿命,也不能延长人的寿命。

引领股市的“长生不老药”值不值得吃?

撰文 | 史隽

今年六月初,京东健康公布了营养保健成交数据,号称可以延缓衰老的NMN产品荣登京东健康营养保健品TOP10宝座。随后,NMN概念股大涨,至七月中旬全线爆发,引起了许多人的关注。有人把NMN产品称为“长生不老药”。

其实,NMN并不是什么新研发的神药。NMN和NR都是辅酶

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?的前身,维生素B3的衍生物。这三样东西作为保健品早就有了。三者的关系是这样的:

NR: Nicotinamide Riboside,又叫Niagen,烟酰胺核苷

NMN: Nicotinamide mononucleotide ,烟酰单核苷酸

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?是亚瑟·哈登爵士(Sir Arthur Harden)于100多年前发现的一种小分子化合物,存在于煮沸的酵母提取物中[1]。1920年代后期,约瑟夫·戈德伯格(Joseph Goldberger)把酿造啤酒的过程中收集到的一种酵母 (Brewer’s 酵母)喂给患有糙皮病 (pellagra) 的狗,狗的健康状况得到了改善。糙皮病是一种严重的疾病,人也会有。得了糙皮病,不仅有皮炎,还会腹泻、痴呆甚至死亡。当时,糙皮病在美国部分地区很流行,因此红十字会在糙皮病流行地区的食物配给中补充了这种酵母。几周内, 就有很多人的症状减轻了[2, 3]。不过直到1937年,Conrad Elvehjem和他的同事们才发现,Brewer’s酵母里预防和治愈糙皮病的成分是

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?的前体:烟酸 (nicotinic acid, NA)[4]。

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?是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂,例如,它作为细胞呼吸过程中的氧化还原酶和脱氢酶的辅酶,能帮助分解摄入的营养物质,产生能量ATP。

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2017年3月份,前任哈佛大学医学院院长 (2007-2016年在任)、内分泌学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我非常敬佩的事情,用英文单词ballsy来形容更为恰当:

他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章,批评一个叫Elysium Health的保健品公司,借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环,宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效,叫Basis的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物George Church。Basis是何神物?其主要成分正是NR和在蓝莓内提取的抗氧化剂:紫檀芪(Pterostilbene) 。

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图4:Elysium Health公司网站上列出的科学顾问,包括八位诺贝尔奖得主。2017年3月Jeffrey Flier发文时,网站还只列出了7位得主(不包括Daniel Kahneman)。

Jeffrey Flier文章的标题旗帜鲜明:“Dietary Supplements: Nobel or ignoble”。

Dietary Supplements就是我们通常所说的保健品。Nobel在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思,同时也和nobel押韵。

Jeffrey Flier首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效,但是可以不负责任地、无证据地声称可以影响身体的“结构和功能”。

他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量,甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局(FDA)和司法系统却无力承担相应的监管任务。(详见《进口质量也难说:扒一扒美国保健品产业的“猫腻”》)

Elysium Health是一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司,开创了保健品行业的全新商业模式。它把两个市售的作用似是而非的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起来做成了一个新的保健品,弄了一个漂亮的包装,起名为Basis。

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图5:Basis,现在还有卖。

为了在众多的竞争者中脱颖而出,Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授Leonard Guarente,担任公司的科学创始人和公众形象代理。

Leonard Guarente曾尝试让Basis通过FDA监测,从而获得批准上市。但是,他在此过程中屡屡受挫,继而另辟蹊径,加入Elysium,并帮助招募了8位诺贝尔奖得主和22位知名教授做Elysium 公司的科学顾问。通过复杂的广告宣传和社会媒体传播,利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处,公司直接向消费者出售Basis。

2015年,波士顿环球日报报道了Elysium公司的成立,同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier,听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益,没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。

Jeffrey Flier自己觉得这不太可能,但也找不出其他更合理的解释。

于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。

第一位是Eric Kandel(坎德尔),哥伦比亚大学的著名神经生物学家,也是Elysium的科学顾问团的主席。虽然他已经87岁了,却依然活跃在科研领域的大众视野之下。

他给出了三个重要的理由,解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问:

1) 研发新的抗衰老药物的重要性。

2) NR的科学机制的可能性。

3) Elysium 对临床试验的承诺。

当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产品现在还没有任何临床试验的结果,可是已经有好多人在服用的时候,他也承认对这个不赞同,并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。

另外五位科学顾问赞扬Elysium试图研发安全有效的天然产物的策略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是,没有人清楚临床试验的设计细节和结果分析。他们没有一个人建议大家现在吃Basis。

Jeffrey Flier认为,虽然Elysium 的科学顾问们的出发点是美好的,即使Basis在细胞和动物上有一些作用,根据药物开发的传统经验,结果很大可能是骨感的:Basis不太可能改善人的健康。毕竟,动物和人的细胞有很多的不同。

Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。

一方面,它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售,借用知名科学家的光环,在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验,对销售额的重视超过了对药效的关注。

另一方面, 他们认为自己是保健品行业的革新:吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关,用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。

这两个立场哪个更接近现实?Jeffrey Flier建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。

怎样来做到这个呢?

不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具,并且坚持 Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效,即使法律上没有这样的要求。

这么做说不定可以真正的开创先河:保健品背后的“骰子”科学 (暗指保健品的效果大多没有定论),最终向传统医学研究的严谨求实靠拢。

作为一个奋战在药物研发第一线,追求忠实于数据的科研工作者,我对Dr. Jeffrey Flier表示深深的敬意。这比一般的科研打假更需要有勇气。此处鼓掌撒花。

距Jeffrey Flier发表他的评论文章已过去3年了。NMN/NR保健品的临床研究取得了什么新的进展?

首先要指出的是,在人体研究中,NR要比NMN更多和更深入。这也许和人体怎么吸收利用NR和NMN有关。服用NR或者NMN以后,这些化合物进入血液循环,随后被各组织里的细胞从血液中吸收,才能进一步被利用。研究表明,细胞可以直接从血液中吸收NR,然后将其转化为NMN,

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? (最终在细胞内起作用的活性分子)。

NMN的吸收利用可能有两种机制[15]:

1) NMN必须先转换为NR才能进入细胞,在细胞里重新转化成NMN,然后再转换为

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这就要比NR多了额外的一步[16]。
2) NMN可能直接通过未知的转运蛋白进入细胞。但这个机制还未被证实,需要更多的研究,尤其在人体上的研究。

NR的人体临床试验结果

2016年:第一个人体临床试验

生产保健品NIAGEN(主要成分是NR)的公司ChromaDex赞助了第一项已发表的人体临床试验[17]。这是一项小型的交叉研究 (crossover study),12名健康的志愿者在3个测试日的早晨服用了100 mg,300 mg或1000 mg 的NR,测试日之间相隔7天不服用保健品。

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?一年多以后,又有两项人体临床研究公布结果。第一项于2017年11月公布[18],是上文提到的保健品公司Elysium Health自筹资金的研究,旨在检查它旗下保健品Basis的安全性。

这项随机双盲试验包括120位60-80岁之间的健康受试者。他们分为三组,每组每天分别服用:

1) 安慰剂;

2) 250 毫克 NR + 50 毫克 PT;

3) 500 毫克 NR + 100 毫克PT,连续服用8周
结果发现第2组里受试者血液里的NAD+水平增加了40%,而剂量加倍的第3组的NAD+增加了90%(图6),并且没有观察到不良副作用。因此,研究人员得出结论,NR能安全有效地增加了NAD+的水平。

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2018年:NR无法显著改善代谢功能

2018年3月,一项随机交叉试验研究了健康成年人服用NR是否安全,同时观察了一个代谢指标的改变[20]。上文提到的保健品公司ChromaDex给这项试验提供了部分资金,并提供了所用的药。试验招募了55岁至79岁之间的24名健康苗条的男性和女性。受试者被分成两组,第一组先服用了六周的安慰剂,然后在剩余的六周内每天服用1000 毫克的NR胶囊;第二组的受试者正好相反,头六周服用NR, 后六周服用安慰剂。这样在每六周时间段内,都有安慰剂组和测试组可以比较。与安慰剂相比,补充NR可增加~60%的血液内的NAD+的水平,起始水平的越低的人,升高的幅度越大。然而,NAD+的升高却没有显著地降低血压或降低主动脉僵硬度。其他一些指标,例如身体活动、体内脂肪、运动表现指标或葡萄糖和胰岛素调节等也没有改变。
2018年8月,一项试验专门研究了NR对肥胖地,有胰岛素抵抗地男性的影响[21]。40名年龄在40-70岁之间的男性被随机分为两组。试验组每天服用2000毫克的NR,持续12周,而对照组则服用安慰剂。最后发现,服用NR并没有显著改变胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。两个组之间的静息能量消耗,油脂代谢或身体脂肪和肌肉的比例也都没有区别。

2019年:结果好坏掺半

2019年,研究人员测试了Elysium Health的药物EH301(就是Basis的临床名称)对渐冻症 (ALS) 的功效。在这项随机对照试验中,32名ALS患者服用了1200毫克 的EH301或安慰剂,为期四个月,同时鼓励他们遵循地中海式饮食[22]。服用EH301的组在ALS症状、肺功能、肌肉力量和肌肉与脂肪的重量比上有改善。研究人员得出结论:EH301减缓了ALS的进程,并改善了与ALS相关的其他健康结果。但是这个试验的规模太小了,不排除随机因素的影响。Elysium Health已宣布启动更多的临床试验,包括EH301对脂肪肝,肌肉代谢和运动表现以及预防急性肾脏疾病的作用。

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NMN的人体临床试验结果

大约是NR的研究结果太多了不利于宣传,保健品生产商开始青睐没怎么被研究过的NMN。自从另一款抗衰老“神药”白藜芦醇(详见《“神药”白藜芦醇是怎么炒红的?》)的发现者和推广者David Sinclair去年发行了他的新书Lifespan后,NMN引起了许多关注。在这本书中,这位哈佛教授介绍了他对NMN的研究,主要是在小鼠中。他也宣称自己服用NMN。

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图7:David Sinclair的书Lifespan。

然而,NMN在人体的第一项研究今年才发表。这项研究的第一阶段仅评估了服用NMN的安全性,甚至没有测量血液中

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?的水平[24]。10名健康的日本男性分别服用了单剂量的100毫克、250毫克和500毫克 的NMN。所有人都耐受良好,没有不良副作用。作者得出结论,健康男性服用500毫克的NMN是安全的。注意:这只是短期服用,长期服用的副作用还没有被衡量。

据报道,在第二阶段,研究人员将研究NMN的功效,以及适当的服用剂量和频率。但是,尚不清楚这项研究是否已经开始。

还有正在进行的临床试验将研究NMN对老年人的安全性和作用[25],另一个试验将研究NMN对心血管和代谢功能的影响[26]。但是,类似于NR,都需要做更多更大的研究才能得出进一步的结论。

人体临床试验结果的总结

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?这些临床结果意味着,虽然各保健品厂商还没有确认NMN和NR对人体的长期毒性剂量,更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量, 就已经开始把它当作保健品来卖,甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。

我国法律的证据原则是“疑罪从无”,如果证据不足以证明确实有罪,便推定为无罪。同样的,我对这些保健品的观点也类似:疑效从无,如果证据不足以证明如实有效,就需要保守地推定为无效——因为盲目服用甚至可能有害。

彩 蛋

美国国家老龄研究所启动了一个叫ITP (Interventions Testing Program) 的大项目[27, 28],在小鼠身上测试了很多可能延缓衰老的化学物质。

任何人都可以提名他们认为值得测试的化合物,前提条件是能够提供足够的论证。如果这种化学物质通过了筛选,就会在缅因州,密歇根州和得克萨斯州的三个独立的实验室里,用杂交系小鼠进行测试,确保数据具有可重复性。

这个项目测试的物质包罗万象,有药品、保健品、食物、激素等等等等。现在还在进行中,每年测试3-5个化合物。

目前有六个化合物发现对小鼠有用:

阿司匹林[29],17-α-雌二醇[30, 31],普天登[31]和去甲二氢愈创木酸 (NDGA)[29, 30]:

只增加雄老鼠的寿命,对雌老鼠无效。

 阿卡波糖[30, 31]:从4个月大就开始服用,雌雄老鼠都有效,雄老鼠效果更明显。但是从16个月大开始服用,只增加雄老鼠的寿命。

 雷帕霉素[32-34]:雌雄老鼠都有效。

而被测试发现无效的,包括了家喻户晓的鱼油、绿茶提取物、姜黄素、红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。

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参考文献

1. F. Berger, M. a. H. Ram??rez-Hernández, M. Ziegler, The new life of a centenarian: signalling functions of NAD(P). Trends in Biochemical Sciences 29, 111-118 (2004).

2. K. Rajakumar, Pellagra in the United States: a historical perspective. South Med J 93, 272-277 (2000).

3. D. j. Lanska, in Handbook of Clinical Neurology, M. J. Aminoff, F. Boller, D. F. Swaab, Eds. (Elsevier, 2009), vol. 95, pp. 445-476.

4. C. Koehn, Jr., C. A. Elvehjem, Further Studies on the Concentration of the Anti-pellagra Factor. Journal of Biological Chemistry 118, 693-699 (1937).

5. N. J. Connell, R. H. Houtkooper, P. Schrauwen, NAD+ metabolism as a target for metabolic health: have we found the silver bullet? Diabetologia 62, 888-899 (2019).

6. X.-H. Zhu, M. Lu, B.-Y. Lee, K. Ugurbil, W. Chen, In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 2876-2881 (2015).

7. H. Massudi et al., Age-Associated Changes In Oxidative Stress and NAD+ Metabolism In Human Tissue. PLOS ONE 7, e42357 (2012).

8. M. Kaeberlein, M. McVey, L. Guarente, The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev 13, 2570-2580 (1999).

9. H. A. Tissenbaum, L. Guarente, Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature 410, 227-230 (2001).

10. B. Rogina, S. L. Helfand, Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A 101, 15998-16003 (2004).

11. H. Zhang et al., NAD(+) repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science 352, 1436-1443 (2016).

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13. E. F. Fang et al., NAcReplenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. Cell Metab 24, 566-581 (2016).

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26. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03151239 .

27. N. L. Nadon et al., Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program. Age (Dordr) 30, 187-199 (2008).

28. N. L. Nadon, R. Strong, R. A. Miller, D. E. Harrison, NIA Interventions Testing Program: Investigating Putative Aging Intervention Agents in a Genetically Heterogeneous Mouse Model. EBioMedicine 21, 3-4 (2017).

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