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疫苗和抗体如何保护人类健康?

抗体免疫力是一把双刃剑,对我们的健康和生命至关重要。

编者按:

今年的 5 月 20~21 日,达能纽迪希亚和热心肠研究院联合搞了一场特别的会——邀请了 8 位重量级专家出镜发表线上演讲,作为为期 8 天的第六届纽迪希亚生命早期营养国际研讨会(首届云端高峰论坛)的组成部分。

今天我们特别整理并发布刘万里老师的演讲视频及图文实录,以飨读者。除刘万里老师外,其他 8 位老师的精彩分享请关注《肠道产业》公众号的推送。


刘万里:清华大学生命科学学院、免疫学研究所研究员

研究员,博导,国家杰青,万人计划领军人才,药明康德生命化学杰出成就奖。

主要研究领域与方向:分子免疫学、细胞生物学、疫苗学。主要用于新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术,并结合传统的免疫学、生物化学研究手段,致力于淋巴细胞功能研究。

正在开展的工作包括:

(1)淋巴细胞活化的分子机制及调控机制的研究;

(2)淋巴细胞异常活化导致的自身免疫疾病及淋巴癌的研究;

(3)记忆性淋巴细胞增强的免疫应答的分子机制;

(4)抗原受体介导的淋巴细胞生存机制和发育分化机制;

(5)探讨病原微生物作用于淋巴细胞活化途径的免疫逃逸新机制;

(6)构建基于上述知识的新型疫苗。


以下是图文实录:

大家好,我是刘万里,来自清华大学,很开心在纽迪希亚和热心肠研究院共同举办的线上论坛跟大家一起探讨“免疫系统的抗体和健康”这个话题。

免疫系统是人体的一部分,如果我们把人体比作一个国家的话,那么免疫系统其实对应的是国家的军队和警察系统,因此免疫系统的核心功能就是清除入侵我们的来自自然界的各种病原体,保护人类的健康。

这个是人体和病原体之间的生死竞争。但是如果我们站在历史和进化的角度来审视人类与自然界中其它物种的生存竞争,其实我们就会发现我们人类是一个非常好的 killer(杀手),我们人类在系统性地影响自然界中其它物种的生存。

举一个例子,在过去的 100 年里边,伴随着人类人口的急剧增加和科学技术的进步,自然界中的物种灭绝的速度其实在急剧的提升。在我们讲课差不多 1 个小时的时间里边,其实有 3 个物种就已经灭绝了。

毫无疑问,人类与自然界中其它物种的生存斗争是残酷的,但我们必须得承认生存斗争从来不是单方向的,而是相互伤害的。下面我们就以自然界中的病原体对人类的伤害为例做下介绍。

请大家看这个表格的左边部分,在这呢,相关的数据告诉我们天花病毒导致了全球至少 5 亿人的死亡,疟疾导致了 3 亿人的死亡,鼠疫菌和结核菌分别夺走了 1 亿人的生命,这些都是血淋林的事实。

刚才提到的天花病毒其实是一个非常古老的病毒,伴随着人类的进化。史书的记载告诉我们从几千年前的埃及法老到近现代的中国、法国等各个国家的统治者,其实他们都是天花病毒的受害者。

一些在进化上比较新的病毒,比如说在 1918 年才出现的 H1N1 流感病毒,虽然它出现的时间晚,但是也给人类造成了极大的伤害。

短短的 11 个月里边,H1N1 流感病毒其实夺走了全球接近 5000 万人的生命。做一个类比的话,它比在同期刚刚结束的第一次世界大战死掉的人数还要多了 4000 万。

在幻灯片的右边,我们看到的是当时的人们为了救助流感病毒的感染者所执行的方舱医院的救治策略。以史为鉴,我们其实也非常应该关注在 2020 年的冬天可能会出现的新冠病毒的第二波攻击。

我们人类消灭了这么多的动物植物和自然界中的其它物种,那么导致人类丧失生命的致病性微生物病原体我们消灭了多少个呢?答案其实是非常残酷的——只有一个。

根据 WHO 的统计,天花病毒是人类唯一消灭的病原体。这个其实是人类的生物医学史上最辉煌的成绩,可能都没有之一。

这一成绩的取得是全球化的一个结果。在 WHO 的领导下全球的各个国家、各个地区,所有的存量人口和新出生的人口都需要接种疫苗。

这一胜利不是一个个例,它其实具有广泛的意义。

举例来说,曾经给人类造成巨大危害的一系列其它恶性传染病,比如这个图中展示的白喉、小儿麻痹症、风疹、麻疹、脑炎等其实都在疫苗接种的帮助下达到了极好的控制,有的甚至接近根除,比如图中展示的小儿麻痹症。

根据 WHO 的统计,2016 年全球仅仅发现了不到 40 个临床病例,2017 年不到 20 个,在接下去的几年里边,我们都在期盼 WHO 随时可能会宣布小儿麻痹症和导致小儿麻痹症的脊髓灰质炎将被清除。这将是我们人类历史上第二个被根除的病原体,也是我们人类消灭的第二种疾病。

这些成绩的取得显然都是依赖的如右图所示的全球疫苗接种政策。

那么中国的政策、中国的接种情况是如何的呢?

在这个表格中我们展示的是《2016 年中国执行的疫苗接种程序表》。大家可能注意到这里边并没有天花疫苗。这是因为刚才介绍过 1980 年后天花就已经被灭绝了,所以说中国 1981 年以后出生的人口就不需要再接种天花疫苗了。

这个表格中还有第二个非常有趣的点就是说刚刚出生的婴儿在第一天就需要立即接种乙肝疫苗。在这里我想跟大家分享的是新生儿一出生就要立刻接种乙肝疫苗的政策在中国取得了极为辉煌的成绩。

因为中国是一个乙肝大国,是一个乙肝多发的国家,这个主要指的是我们的中老年人中乙肝病毒的感染率高达 10%。

当然这指的是乙肝疫苗接种前造成的既定事实,如果我们只看中国 2000 年以后出生的青少年,他们的乙肝感染率其实已经降到了 2‰的水平,非常接近欧美发达国家同龄人的数据,它其实是远远低于全球儿童 1.4%的感染率的。

我想毫无疑问乙肝疫苗造福了中国的新生代,我们也在期待伴随着乙肝疫苗的接种,中国摘掉乙肝大国帽子那一天的到来。

疫苗接种造就的辉煌成就其实还可以用另外一种方式进行体现,这个就是全球人口的人均预期寿命的巨大改变。

大家看这个表格可能会有些惊讶。其实人口的预期寿命一直到上个世纪 20 年代 、30 年代都只有 30 岁上下,而时至今日人类的预期寿命已经到了 67 岁,这是翻倍的预期寿命。

很有趣的是人口寿命的预期翻倍跟全球广泛疫苗接种的启动时间是相向而行的,我个人认为这不是一个有趣的巧合。

大家请看这个表格的第一行。第一行是旧石器时代晚期,这个其实是距今 1 万年到 5 万年前的一个时期。大家请看第一行右面的注释就是说旧石器时代的人只要度过了婴幼儿和童年,长大成为成人,那么一个 15 岁健康人的预期寿命就不会再是 30 岁上下,而是到了 54 岁。

因此我个人认为在过去的几百、几十、几万年里人类预期寿命之低,其实主要是因为在未成年前高发的致死性疾病导致的。人类一旦度过了这个时期成为了一个青壮年,他健康的、健全的免疫系统是完全可以支撑一个人在没有现代医学的情况下,有一个 50 岁上下的生命预期的。

因此在婴幼儿、青少年中进行疫苗接种,显然它的核心功能是拯救相对身体比较脆弱的婴幼儿和儿童免于高度传染性、高度致死性疾病的摧残。这个其实正如我们的医圣孙思邈在《千金方》中提到的“上医医未病之病,中医医欲病之病”。

那么疫苗是如何保护人体健康和生命的呢?

疫苗接种以后,其中的疫苗成分会激活一系列的免疫反应。

这个表格中统计的是针对病原体特异性的抗体应答反应的情况。大家可以看到既包括在血液中出现的系统性存在的病原体特异性的抗体,也包括在身体的黏膜部位,比如肠道、呼吸道黏膜出现的抗体。

抗体的数量跟疫苗的有效性是存在一个强相关性的。那么这里就有一个问题,就是说疫苗免疫我们大家都知道一般是一次、两次、三次,是一个一过性的事件,但是疫苗免疫产生的抗体如何在疫苗免疫之后,我们人类生存的几十年里边,长期地保护人体的健康呢?

针对这一问题教科书里边一般用笼统和抽象的免疫记忆予以解释。2007 年,Mark Slifka 教授的一个研究为我们提供了一个较为直观的解释模型。

Mark Slifka 教授做了这么一个实验:他找来了一系列人的血液样品,然后测试了同一个人的血液中,短则十几年,长则几十年的病原体特异性抗体的浓度。

比如这个幻灯片,图中 A 展示的 Vaccinia——就是预防天花病毒的痘苗抗原的特异性抗体——从 25 岁到 65 岁的浓度变化。

图中的每条有颜色的曲线是每个受试者血液中病原体疫苗抗体浓度的变化情况,经过对数据的线性回归分析,如图中的黑线所示,我们就可以计算出病原体特异性抗体在血液中的半衰期。

在这张格中给出的是线性拟合后的数据,Mark Slifka 给我们的数据是有震撼性的。

比如请大家看表格中的第 4 行,展示的是预防天花病毒的痘苗病毒特异性抗体,在血液中的表观半衰期男性是 99 年,女性是 85 年,都是接近 100 年的半衰期。

更震撼的请大家看这个表格的最后一行麻疹病毒特异性抗体的浓度的半衰期竟然达到了 3000 年。

毫无疑问,这个实验较为完美的解释了一过性疫苗免疫后可以长期防御病原体感染的基本免疫学原理。

那么疫苗免疫以后又如何诱导我们的免疫系统产生抗体呢?

因为时间关系在这里我向大家做一个概要性的介绍。一句话来说就是疫苗接种以后如图中所示的各种细胞协同作用,共同一起工作,完成了抗体的产生。

虽然大家知道免疫系统包含的免疫细胞种类繁多、各有分工、协同互作、缺一不可,但是从具体的功能上来讲负责分泌抗体的免疫细胞是如图中所示的 B 淋巴细胞。

在图中的上面部分是 B 淋巴细胞从骨髓中开始发育到外周淋巴器官中成熟的路径图,下面对应的是它逐一的电镜照片。

从这大家也能看得出来 B 细胞在分化发育的过程中,它内部的细胞形态发生了巨大的改变,比如说形成了庞大的内质网结构等,这为后面转化为专业的抗体分泌细胞浆细胞付出了努力。

下面我以 B 细胞为例,针对淋巴细胞的特点进行概要性的介绍。

对于淋巴细胞来讲我想首先第一个特点它就是多,“多”通常表现在数量上。

我们人体有多少个淋巴细胞呢?这个数量是 1 万亿。

在这里我们做一个类比,如果淋巴细胞也像其他器官一样统一聚集性的长在一起,它的大小就会跟我们的大脑和肝脏类似,因此它的数量是庞大的。

“多”还表现在细胞表面受体密度。

这个概念上因为我们大家都是细胞生命,细胞内的信号转导和基因水平表达的改变都需要依赖细胞表面表达的受体去探测、去识别外界的刺激信号。

B 细胞是用表面表达的 B 细胞受体(BCR)来完成跨膜信号转导的,因此显然细胞质膜表面存在一定的受体密度。

我们打个比方,这个密度就像我们国家的边防部队的边防雷达一样,它是非常重要的。根据相关的测算,每个 B 细胞表面大概有 20 万个抗原受体帮助 B 细胞来完成对病原体的识别。

这个数据有点抽象。如果我们把三维球体的细胞表面积铺展开,这个时候再把我们的抗原受体想象成一个人的大小,那么自然我们也需要等比例的扩大 B 细胞铺展开的表面积。

在这,我个人经过测算,这个数据很有意思。B 细胞表面的受体的二维空间密度其实跟中国人口密度最高的一个城市——北京,在北京人口密度又相对比较高的海淀,海淀人口密度比较高的五道口附近的清华大学,清华大学里边所有的学生、教职员工、来访者的总人口密度是一致的。

这是一个非常高的密度数值,也从一个侧面来说明 B 细胞对环境中存在的病原体的侦查和捕获能力。

淋巴细胞的数量众多,但绝不乱,它的分布是有章可循的。

淋巴细胞主要分布在我们的外周淋巴器官、淋巴结和脾脏,几乎涵盖了 60%的淋巴细胞,与之形成对比的是血液中的淋巴细胞的比例只有 2%,因此可能跟大家传统的认知不一样:血液它是一个高速运通的管道,它不是免疫系统作战的主战场。

从淋巴结的横切面来看,在这个淋巴器官中 B 细胞和 T 细胞有其分别各自的分布区域,因此它很像军队的一个兵营,它是有序的,它是整齐的。

同时,淋巴细胞的工作是极其努力的。

为了搜寻入侵的病原体,有一个数据就是我们人体内所有的 T 淋巴细胞累计每天需要运动 16000 公里,这正好是我们民航航线中最远的一条——从纽约到新加坡,他们差不多需要飞 20 个小时,一天的时间,所以说很形象的就是我们的淋巴细胞为了保护我们,每天也需要做一次从纽约到新加坡的长途旅行。

但是这个旅行到底是在体内如何发生的呢?

幻灯片中有一个动态的视频,在这个视频中我向大家展示的是 Cyster 教授在活体的小鼠体内用双光子显微镜观察到的绿色的 B 细胞的运动情况。

大家可以看到从 0 分钟开始到第 10 分钟,绿色的 B 细胞先是向红色的滤泡区树突状细胞 FDC 进行运动,进而两者发生纠缠,在第 10 分钟的时候,攫取了 FDC 呈递的抗原,跟 FDC 发生脱离,进而启动自己的分化和增殖。

这是一个细胞在 10 分钟之内完成的运动轨迹和路径。因此所有的淋巴细胞在全天的这种不停的搜索路径的总和就是我们说的每天日行 16000 公里。

淋巴细胞的工作不光努力,而且具有极大的奉献精神。

举一个例子,为了维持我们的肠道健康,对于一个体重 50 千克的健康人来说,他的 B 细胞每天需要分泌 3 克的 IgA,分泌到我们的黏膜系统,主要就是我们的肠道黏膜,当天我们就得把它排掉,第二天还要接着分泌。

淋巴细胞不光多和忙,它们也是高度专业和高度特异的。

我们健康人的抗体多样性,也就是我们说的抗体库达到了一个惊人的 1 万亿。

这个数字很抽象。如果把大家熟悉的筛选药物的化合物库作为一个类比的话,用于药物前体筛选的小分子化合物库,一般来讲是在几万和几十万的级别,很大的药厂可能会用到百万的级别,显然我们 1 万亿多样性的抗体库比目前最大的我们人造的小分子化合物库的多样性又大了 1 万倍。

如果我们可以照搬“库容大才越有可能筛选到高质量的药物前体”这么一个逻辑推断的话,那么显然 1 万亿的抗体库是一个巨大的药物的宝藏。

的确,我们在这个幻灯片中展示了一个如左上角所示的硝基羟基苯。有一类抗体可以特异性地识别这类硝基羟基苯,如果把这个苯环上的羟基拿掉以后,这类抗体是不识别它的。

因此,一个抗体竟然能够区分开苯环上的羟基存在与否,甚至可以区分苯环上的羟基和硝基是邻位、间位还是对位,这是非常神奇的,也只有 1 万亿的一个库存可能才能做到这样的事情。

更加难能可贵的是找到了识别病原体抗原的候选抗体后,免疫系统并没有停止追求卓越的步伐,而是针对初次筛选到的抗体原始库中的胚系抗体进行一系列的在抗原识别部位的微小突变和后续再筛选,从而可以拿到更高亲和力的成熟抗体。

这个就跟我们现代的药物企业先找药物前体,然后通过前体分子的核心位置不变进行边缘性的改造,进而找到更高的高亲和的药物,这个逻辑是非常一致的。

讲完这 6 个特点以后,可能会有 2 个大的问题困扰着大家。

第一个问题就是我们的基因组只有 2 万个基因,那我们的基因组如何可以编码多达 1 万亿个抗体分子呢?

的确,抗体库多样性的物质基础是免疫学里边的皇冠级别的问题。这个已经有框架性的解决了,就是说编码抗体的基因不是一条,它是一系列的基因片段,这些基因片段需要切断以后排列组合,再进行 DNA 修复,这一系列的过程创造了抗体的多样性。

解决这一问题的科学家利根川进也是一人独自在 1987 年获得了诺贝尔医学奖。

第二个大问题,大家可能就会问我们人的寿命只有 80 岁左右,单个抗体分子作为一个蛋白物质也是有它的寿命的,大概在血液里边是一周,我们的免疫系统如何做到血中的病原体特异性抗体的半衰期可以达到几年甚至上百年呢?

这里需要向大家指出的是刚才说到的半衰期是血中抗体的表观半衰期,就是说只要血液里边存在这种抗体就算,不管抗体是几个月前出现的,还是几分钟之前出现的。

从这个角度来讲的话,大家也就可以理解血液中抗体的表观半衰期长主要是我们的疫苗免疫后诱导我们的免疫系统产生的,主要是由在骨髓中存在的能够持续分泌抗体的长寿命浆细胞来完成的。如果这个分泌的量不够的情况下,还会有我们的疫苗诱导产生的能够自我更新的记忆性 B 细胞来完成。

因此,很显然记忆性 B 细胞和长寿命浆细胞两者共同维系了抗体记忆,保证我们再次遇见病原体抗原的时候快速、高效的抗体应答反应。

介绍到这儿,大家都会觉得我们介绍的都是抗体免疫力的阳光一面。作为一个中国人,我们都知道传统的中国哲学思想透露出一个重要的道理——就是世界没有一个物件是完美的,所以说抗体免疫也有它善恶并存的情况。

简单来说就是抗体免疫既不能不足,也不能过量,这个地方需要一个完美的平衡点。

在这我们从两个极端进行介绍,第一种情况就是抗体的有效力不足,那么它在人类中可能会导致先天免疫缺陷疾病,比如图中展示的 bubble boy。

因为没有健全的免疫系统,他只能生活在没有病原菌的空间里边。这种病主要是在未成年人中发生的免疫缺陷病,是遗传导致的,是先天性的。

但是同样的免疫缺陷疾病也可以发生在原本没有遗传问题的健康成年人。比如爸爸妈妈原本给了一个没有遗传问题的健康人,但是他会因为一种叫做 HIV 病毒的感染导致获得性的免疫缺陷综合症,也就是我们说的艾滋病。

第二种情况,如果免疫力不再对自身抗原耐受,它太多太强了变得不再无害,那么它的后果也是很残酷的。

比如这个幻灯片中向大家展示的一种叫做系统性红斑狼疮的病人,我们可以在他的体内检测到识别自身抗原的抗体,这些抗体的存在就会对我们的自身细胞、自身器官启动有害的攻击,从而使这些病人的皮肤、肾、肺、心脏和大脑都会遭受免疫系统的攻击,出现损伤,这就是自身免疫疾病的范畴了。

截至目前,三大自身免疫疾病包括干燥症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮,在中国大陆有 1600 万的病人,这给病人造成了痛苦,给国家也造成了负担。

最后,对我今天做的报告做一个总结,我想 the take home message 就是:抗体免疫力它是一把双刃剑,对于我们人类的健康和生命是非常重要的。

这把双刃剑需要被精准的调控,为了达到这个目的就需要我们生物医学工作者仔细地研究调控抗体免疫力平衡的分子机制。因为很显然只有我们对机制了解得越多,我们后续才会找到维系这个平衡点更多的干预和治疗的手段。

我今天的报告就到这。非常感谢大家!再见!

实录 | 热心肠小伙伴们

审校 | 617

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