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私人订制治疗癌症,可行吗?

2013年8月,安东尼娅被诊断患有晚期胰腺癌,当时她43岁。她说:“第一个医生告诉我,我只能活6个月。”

私人订制治疗癌症,可行吗?

2013年8月,安东尼娅被诊断患有晚期胰腺癌,当时她43岁。她说:“第一个医生告诉我,我只能活6个月。”

“私人订制”这一特殊的治疗癌症方法是否能提高个体的生存概率,现在还言之尚早,但在这个想法中有很多可取的地方。现在有很多专家团队正在致力于另一项有些另类的挑战——在体外建立三维的人类肿瘤复制品——说白了就是克隆癌症。简单来讲,这个主意就是:培养你的敌人,以便更好地了解它们。

癌细胞的体外培植已有一段时间了,但它并非你想的那样简单。有些癌细胞如著名的HeLa细胞株,它可以在体外环境中茁壮成长,而其他大部分癌细胞被困在培养皿中不久后就会死亡。就算它们幸存下来,一堆在培养皿液体中长大的癌细胞和人身体内的肿瘤也大不相同。

固态的肿瘤有点像一个器官:“它们有不同类型的细胞混合生长在三维结构中,有专门的血液供应。伦敦巴茨癌症研究所的鲍克威尔说:癌细胞在培养皿中的二维空间里的行为表现,和其在机体中真实发生的行为,是没什么太大关系的。”

鲍克威尔的团队以及世界上其他研究组都在尝试利用组织工程学在体外建立逼真的肿瘤,但这种方法还处在初期阶段。这种在体外建立三维肿瘤的实验方法自从1980年代起就开始应用于药物测试了。

现在,那家给安东尼娅治疗的医疗机构正在直接给癌症病人提供这项服务。“癌症是一种特殊的疾病,而且很难搞清楚为什么有些药对某个病人有效,却对其他人无效;我们需要一个更加理性的方法弄清哪些病人可以试着用某种药,哪些病人则不能。”该机构负责人莫里斯说。

在培养皿液体中长大的癌细胞和人身体内的肿瘤并不相同。

这点毫无疑义。根据癌症从何种组织起源以及在显微镜下的外形,它们已经被归纳出了几百种的类型。同时还有更加多的表观遗传变异。每个肿瘤都是独一无二的,并时刻地变化和进化着。

所以,针对某个人的某种癌症,其治疗方法越是量身定做,效果应该也就越好。

个性化的治疗已经开始。例如,有些人的肿瘤会产生过多的Her2蛋白,这时患者就会被给予特殊的药物专门对抗此种类型的肿瘤。基因检测也越来越多地应用于鉴别那些能影响癌细胞表达的基因变异。然而在该领域飞速发展的同时,仅通过单独的基因测试来预测药物是否有效,这只是个性化治疗的开始。事实上,有理由质疑这一治疗方法永远没法达到理想的目标。比如说,单一的细胞测试可能并不能代表整个肿瘤。还有,一个肿瘤里的良性细胞可以在该肿瘤进化的过程中,以及对治疗的反应中产生巨大的影响。

最好的方法是建立一个非常接近患者的肿瘤的复制品,让它继续在一个类似宿主的环境中保持存活,并有为病人提供同时进行四或五种药物或联合用药试验的能力,从而看看哪种药物最有效。

2013年末,安东尼娅接受了化疗和放疗,目的是为了让她的肿瘤萎缩到足够小,直到可以尝试通过外科方法来把它从胰腺上切除。她哥哥则希望通过另一种方式来治疗癌症,他花钱帮她将肿瘤样本移植到了一些小鼠身上。当肿瘤生长了一阵后,它被用来“感染”了更多的小鼠。大约5个月后,这些小鼠通过基因测试结果寻找有用的组合药物,看其中的哪一种可以萎缩肿瘤。

为了保护动物的权益,实验的小鼠遭受的痛苦已被降到最小,这些肿瘤只是在皮下生长,而非入侵了内脏。这个过程并不便宜。仅仅建立小鼠模型就要花费1500英镑左右,而且还不能保证首次尝试就能成功;莫里斯说成功率在70%左右。随后是每种测试药物约2500英镑的费用。就算每个病人最多用4~5种药物进行试验,那总共也得11500到14000英镑。这值得吗?

建立一个非常接近患者的肿瘤的复制品,让它继续在一个类似宿主的环境中保持存活,并有为病人提供同时进行四或五种药物或联合用药试验的能力,从而看看哪种药物最有效。

实验的初步研究显示,小鼠对癌症药物的应答能很好地反应出病人身上的情况。65只老鼠被给予与患者相同的二线或三线抗癌药物。根据一项在去年欧洲医学肿瘤协会上发表的报告,老鼠和人身上的阳性反应间有87%的相关性。专家推测,当一个病人接受二线或三线药物后,成功的概率通常在10%~15%。

这一数据也许会让人眼前一亮,但这只是一项小的研究,且这些小鼠模型并不能真的用来筛选治疗方法。其他研究者想看到用该方法进行范围更广的测试。

试图用小鼠模型来预测癌症患者对治疗的反应,在个性化用药领域中是一项新颖迷人的方法,但现在这还只是实验阶段。来自英国研究癌症的艾玛·史密斯说:“这也许能使某些癌症患者在未来受益,但我们需要更多的研究来确定此种方法是否有帮助、对谁有帮助。与此同时,病人在决定继续任何试验性的测试治疗之前,都应该和他们的主治医生好好谈谈。”

其实,从事这项研究工作的专家简直是战战兢兢。来自美国明尼苏达州的马修,在调查小鼠模型是否能帮助患有乳腺癌的女性预测对治疗的反应后,回想起了1980年代的事。他说:“曾有一些公司宣称,它们在试管内培养癌细胞并随后试用了一大堆不同的药,并找到针对病人卵巢癌最好的药物,后来,这些抗癌药证实没有任何临床效果,所以我们应该从中吸取教训。

虽然如此,马修仍对于此类为病人特制的小鼠模型的长期前景持乐观态度。其中一个最重要的应用是拿来研究抗肿瘤药物,制订最好的个体治疗方法,和建立更多更好的可以与之同时进行比较的治疗方案。马修说:“如果我们能让这些培养出的肿瘤细胞在经过20周的标准化疗后筛选出是哪种药物在起作用,那么这些药物在临床上成功的概率就会大大提高。”

但是,小鼠肿瘤模型远远不够完美。一个生长在免疫缺陷的小鼠皮下的肿瘤和一个生长在健康免疫系统器官里的肿瘤是不一样的。个性化的治疗的最大困难是如何缩短时间。比如晚期癌症的患者需要在几周内得到对他们的肿瘤最有效的用药建议,但大多数等不了6个月。

然而,也许还有一种捷径能更好地反应出一个肿瘤内恶性和良性细胞之间的相互作用。近几年,组织学工程师们已经成功地构建了一系列组织和器官的混合体,其中包括胆囊和气管。现在肿瘤生物学家正在遵循同样的原理,在体外开始构建人体的肿瘤和人类组织的微缩模型。

在澳大利亚昆士兰科技大学,研究者先制造了一个高分子聚合物支架,再将正常生长的人体细胞置于支架上培养,同时将癌细胞放在凝胶状的基质上培养出一个肿瘤细胞“球”。然后将生长在高分子聚合物支架的正常细胞与肿瘤细胞“球”一起移植入小鼠体内。

进程比上述的方法——在小鼠背上种一堆病人的肿瘤细胞要快多了。领导这项工作的丹妮说:“就算最大的肿瘤细胞‘球’,在我们实验室里生长也仅需两周,这意味着我们在一个月内就可以在小鼠身上建立起肿瘤模型。”

理论上讲,此项方法更能显示出人体的肿瘤细胞是怎样对药物作出反应的。它还可以被用来研究肿瘤细胞的扩散或者转移。丹妮的团队已经将被接种正常腹膜细胞和卵巢癌细胞‘球’的支架植入到小鼠身上,用来研究卵巢癌是怎样扩散到腹膜组织中去的。

另一种方法是彻底摒弃使用动物,让癌细胞生长在培养皿中。这不仅可以避免将癌细胞转植给动物那种让人作呕的感觉,还会更加有益于寻找个性化肿瘤治疗方法。

建立一个非常接近患者的肿瘤的复制品,让它继续在一个类似宿主的环境中保持存活,并有为病人提供同时进行四或五种药物或联合用药试验的能力,从而看看哪种药物最有效。

实验室恒温箱里,直肠癌细胞在微型粉色凝胶中正在生长,用肉眼几乎无法看见它们。研究人员先培育癌细胞,然后再在支架上将它与健康人体细胞共同培育。虽然这种3D凝胶培养癌细胞并非什么新鲜事,但同时结合健康细胞这点却很新颖。癌细胞的很多表现和它对药物的反应都与它和周围细胞的相互作用有很大关系,支持肿瘤生长的健康细胞开始成为癌症治疗研究的重要课题。

建立3D癌细胞培养的方法能提供更多有用的见解。癌细胞通过此法看起来会长得更好,但有时此法培养的癌细胞甚至对同一种药物表现出了不同的反应。例如,当专家测试直肠癌细胞对一种叫作西妥昔单抗的药物的反应时,该药会攻击细胞表面的一种蛋白质,他们发现3D培养的癌细胞比标准细胞系产生的细胞含有更多的这种蛋白,然而,它们对药物的反应却更加不敏感了。

话题回到安东尼娅,她还没有直接从此中受益。一系列的术后并发症让她很不舒服,以至于不能接受更长远的药物治疗。虽然从好的一面看,她的肿瘤确实没有复发的迹象。然而,对她来讲,得知小鼠模型显示出了数种有希望的药物组合是极大的安慰和希望的源头。她说:“如果我再次倒下,至少会有一种或几种可能有用的药存在,这将意味着我有了反击的机会。”

尽管3D癌细胞培养的方法能提供更多有用的见解,但此法培养的癌细胞仍无法让人对其生物特性了解清楚。

来源:《大自然探索》 

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