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老化DNA也能“再青春吗?

重新激活促进DNA修复的酶可逆转小鼠年龄相关的认知能力下降。

麻省理工学院(MIT)的神经生物学家发现,一种名为 HDAC1 的酶对于年龄相关的 DNA 损伤的修复、记忆等认知功能相关的基因的正常表达至关重要。DNA 损伤会导致大脑衰老和神经退行性疾病,而这种酶在阿尔茨海默氏症患者和正常的老年人体内都经常减少。

在一项对小鼠的研究中,研究人员发现,当 HDAC1 缺失时,随着小鼠年龄的增长,一种特定类型的 DNA 损伤会累积起来。当把一种激活 HDAC1 的药物作用到小鼠,该药物表现出可逆转损伤、改善认知的功能。

该项研究表明,恢复 HDAC1 对阿尔茨海默病患者以及患有与年龄相关的认知能力下降疾病的患者都有积极的益处。

麻省理工学院 Picower 学习与记忆研究所所长、该研究的通讯作者 Li-Huei Tsai 表示“HDAC1 的抗衰老作用将是一个应用非常广泛的生物学发现,因为几乎所有的人类神经退行性疾病都只发生在衰老期间,我推测激活 HDAC1 在很多情况下都是有益的。”

Picower 研究所的科学家 Ping-Chieh Pao 是这项研究的第一作者,这项研究已在 5 月 18 日在 Nature Communications 杂志上发表。

(来源:Nature Communications)

HDAC 酶家族中有几个成员,它们的主要功能是修饰组蛋白——DNA 缠绕的蛋白质,这些修饰通过阻止 DNA 的某些片段中的基因被转录成 RNA 中来控制基因表达。2013 年,Li-Huei Tsai 的实验室曾发表了两篇论文,将 HDAC1 与神经元 DNA 修复联系起来。在本次新发表论文中,研究人员探索了当 HDAC1 介导的 DNA 修复失败时,究竟会发生什么。

为了做到这一点,他们特异性敲除了脑中神经元和“星形胶质细胞”(astrocytes)里的 HDAC1。

在最初的几个月,与正常小鼠相比,试验小鼠的 DNA 损伤水平和行为没有明显的差异。然而,随着实验小鼠的衰老,差异变得明显。HDAC1 敲除小鼠开始积累 DNA 损伤,并且他们也失去了一部分调节突触可塑性的能力——神经元之间连接强度的变化。缺乏 HCAC1 的老年小鼠在记忆和空间导航测试中也表现出了意识受损。

图丨 HDAC1 基因敲除神经元的 DNA 损伤情况(来源:上述论文)

上图中,最下面一行 HDAC1 基因敲除的神经元显示出比正常神经元更高的 DNA 损伤水平(绿色)。

对此,研究人员发现,HDAC1 的缺失导致了一种特殊类型的 DNA 损伤,称为 8 – 氧鸟嘌呤损伤,这是 DNA 氧化损伤的标志。对阿尔茨海默氏症患者的研究也表明,患者体内此种 DNA 损伤水平很高,通常是由有害代谢副产物的积累引起的。而大脑清除这些副产物的能力往往随着年龄的增长而减弱。

负责修复这种氧化性 DNA 损伤的蛋白质是名为 OGG1 的酶,且 HDAC1 的存在是激活 OGG1 的必要条件,当 HDAC1 缺失时,OGG1 无法发挥正常作用,则 DNA 损伤无法修复。同时,研究人员发现,许多基因中最容易受到这种类型的损伤的基因都编码离子通道,而离子通道对突触的功能至关重要。

几年前,这项新研究的作者,Li-Huei Tsai 博士和哈佛医学院的 Stephen Haggarty 一同对小分子库进行了筛选,以寻找激活或抑制 HDAC 家族成员的潜在化合物。本篇论文中,Li-Huei Tsai 和 Ping-Chieh Pao 使用了其中一种叫做 “exifone” 的药物,并治疗了两种不同的阿尔茨海默病小鼠、以及健康的老年小鼠。他们发现这种药物降低了大脑中氧化 DNA 损伤的水平,并改善了老鼠的认知功能,包括记忆力。

上世纪 80 年代,exifone 在欧洲被批准用于治疗痴呆症,但后来由于它对一些患者造成了肝损伤而退出市场。“其他更安全的 HDAC1 激活药物可能值得作为治疗老年性认知能力下降和阿尔茨海默病的潜在药物。”她乐观地认为,“这项研究确实将 HDAC1 定位为与年龄相关的表型,以及与神经变性相关表型的潜在新药靶点。”

目前,Li-Huei Tsai 的实验室现在正在探索 DNA 损伤和 HDAC1 是否也在 Tau 缠结的形成中起作用,Tau 缠结是大脑中错误折叠的蛋白质,是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的标志。

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