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肠道菌群调节高血压?会带来治疗新方案吗?

肾脏会在餐后“嗅”到肠道菌群发出的调节血压的信号。

编者按:

美国心脏协会的一份报告显示:在 ≥20 岁的美国成年人中,有 34%的人患有高血压,约 8600 万成年人患有高血压。高血压患病率在全球范围内显著上升。高血压已经成为心血管疾病(CVD)最常见的危险因素之一。

最近的研究表明,微生物组在调节血压方面的作用或可提供有希望的新治疗方法。越来越多的证据表明,共生菌群失调与各种慢性疾病有关,其中一些(包括糖尿病、肥胖、慢性肾病、心力衰竭等)对血压调节有影响,是高血压的危险因素。因此,有理由推断微生物组可能是血压稳态的主要参与者。

今天我们特别编译了发表在Quanta杂志上关于菌群调控血压的文章,希望该文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

① 肾脏中“奇怪”的东西

几年前,当 Jennifer Pluznick 快要完成她的生理学和感官系统的培训时,她很惊讶地发现肾脏中似乎有些不应该存在的东西:一个嗅觉感受器1,这是一种出现在鼻腔中更为合理的蛋白质。

鉴于肾脏是一种通过过滤废弃物到尿液中以保证血液维持合适盐浓度的器官,所以很难理解这个在肾脏中的嗅觉接收器是如何发挥作用的。

然而,当她深入研究这个嗅觉感受器的作用时,Pluznick 得到了一个意料之外的结论:肾脏会接受来自肠道微生物组,也就是存在于肠道内的共生细菌的信息。

Pluznick 现在已经是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的生理学副教授,过去几年中,她和一群志趣相投的研究者们一起绘制了一幅菌菌群-肾脏的沟通图,展示了肠道居民(菌群)向肾脏传递信息的过程。

他们发现,这些信息传递过程会影响血压,因此,如果微生物组被破坏,宿主将遭受来自血压失控的痛苦2。

那么这种作用具体是如何发挥的呢?对微生物组如何与肾脏和血管共同作用来控制血液流动,研究人员给出了更加直观具体的分子水平解释3。

约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)生理学副教授 Jennifer Pluznick 和她的同事们已经研究出肠道细菌是如何帮助调节血压的具体机制。

② 肠道菌群调控血压

这个嗅觉感受器被称为 Olfr78,本来是“孤独”存在的:它曾在鼻子的感受组织中被发现,但是没人知道它对哪种具体的气味或化学信号有反应。于是,Pluznick 开始测试各种化学物质的可能性,最终将范围缩小到乙酸盐和丙酸盐。

这些短链脂肪酸分子是由长链碳水化合物——营养学家口中的“膳食纤维”,经过发酵分解形成的。人类、大鼠、小鼠及其他动物都不能消化纤维,但是生活在它们肠道中的细菌可以。血液循环中游离的乙酸盐和丙酸盐,其中超过 99%都是由细菌摄食后产生的。

“任何宿主的贡献都很小。”Pluznick 说。因此细菌是激活 Olfr78 唯一有意义的来源,而进一步研究表明,Olfr78 与血压的调节有关。

我们的机体必须跟血压之间达到一种微妙的平衡,就像电在电线中的传导一样,如果电流过大就可能会引发爆炸,如果电流太小则可能会导致断电。血压也是如此,如果血压太低,机体就会丧失意识;如果血压太高,心脏和血管将承受致命压力。

然而,生物体会不断向血液中输入营养物质和化学信号,这些物质和信号会改变这种平衡,所以血压的调控必须是动态的。机体施加这种调控的途径之一是利用一种名为肾素的激素,这种激素会在血压需要变高时使血管变细。

Pluznick 和她的同事们发现,Olfr78 能够促进肾素的生成。

嗅觉感受器是如何获得这种功能的呢?嗅觉感受器的基因几乎存在于机体的每个细胞中。当这些化学感受器不与嗅觉神经相连,而是与产生激素的器官组织相连时,那么如果这种连接确实是有用的,进化过程就会在身体的部位保留这种配置,即便这些部位是离鼻子这么远的肾脏。

③ Olfr78与Gpr41的协同

但是,Olfr78 并不是故事的结局。当这个团队在进行这些实验时,他们发现另外一个名为 Gpr41 的感受器也能从肠道微生物组接收信号。在另一篇文献中,现哈佛大学博士后 Niranjana Natarajan,也是 Pluznick 的第一个毕业生,揭示了 Gpr41 在与血管内壁的作用。

和 Olfr78 一样,Gpr41 也对乙酸盐和丙酸盐有反应,但是它会降低血压而不是升高血压。此外,Gpr41 在乙酸盐和丙酸盐浓度较低的时候就会响应,而 Olfr78 则要在更高浓度的条件下才会作用。

那么食物、菌群、Gpr41、血压之间是如何联系起来的呢?当你或老鼠又或者其他能够通过自身器官与菌群发生这样对话的生物摄取食物后,膳食纤维会到达肠道。接着,菌群会代谢这些纤维释放出脂肪酸信号。然后,脂肪酸会进入血液循环传遍全身,从而激活降低血压的 Gpr414。

如果你接着吃,如果放任不管,Gpr41 可能会把血压降到一个危险水平。“我们认为这时候 Olfr78 就发挥作用了。”Pluznick 说。这个感受器由下一轮脂肪酸峰值的到来激发,并会通过刺激收缩血管的肾素来防止血压降至谷底。

这些发现更新了我们对共生细菌如何调控血压的认知,这标志着菌群与我们的关键体征指标和健康之间的联系有了更进一步的进展。

芝加哥大学微生物组研究人员 Jack Gilbert 表示,目前对共生细菌的研究远远超出了简单地将它们与宿主的健康或疾病联系起来的范畴。

④ 不止于关联

芝加哥大学(University of Chicago)的微生物组研究者 Jack Gilbert 说,近年来,关于菌群对健康影响的模糊陈述已经司空见惯,但是这一领域应该远远不止简单的关联性分析。

“每个人都谈论着可能。”他说。但实际上,像 Pluznick、她的伙伴以及其他研究者发表的研究一样,越来越多的研究开始探究菌群调控宿主健康背后机制的细节。

之前,美国国立卫生院组织了一个工作小组研究微生物组对血压的调控作用。研究人员在马里兰州院开会,研究解决哪些重要问题仍需解答,包括宿主基因的作用——比如微生物组是否对于一些宿主更为重要。

托莱多大学(University of Toledo)高血压与个性化医学中心主任、生理遗传学教授 BinaJoe 说:“能够获得更多数据是非常令人振奋的。”

她补充说,如果你看 PubMed,那上面关于微生物组的文献综述比研究论文要多。那些综述文章引起了新的研究人员的兴趣——但是仍然有更多的细节有待推敲。

正如一些个性化医疗的支持者所希望的那样,想知道移植特定的微生物组到人体是否足以重塑接受者的生物学状况来解决其健康问题,了解这些细节是关键。早前的一个著名研究表明,给瘦小鼠移植肥胖人群的微生物组让小鼠也出现了肥胖,而移植瘦的人群的微生物组的小鼠保持苗条。

“目前已经发表的一篇文献表明这些可能也会发生在血压相关的方面5。”Pluznick 说,但是她警示说这项研究规模很小,而且需要进一步随访。

关于该研究《热心肠日报》做过相关的报道:

生理基因组学:肠道菌群改变,促进大鼠高血压

Physiological Genomics——[2.581]

① 取原发性高血压易中风大鼠(SHRSP)和正常血压WKY大鼠的菌群,分别植入4周大WKY和SHR大鼠,形成4种不同的大鼠-菌群组合,并利用尾套体积描记法每周测量收缩压(SBP);② 11.5周大时,对WKY大鼠,植入SHRSP菌群个体的血压比植入WKY菌群个体高出26mmHg;③ 对SHR大鼠,植入两种不同菌群的个体的血压无统计学区别;④ 通过16S测序分析粪菌组成,植入SHRSP菌群的WKY鼠的厚壁菌门与拟杆菌门的比值明显上升,多个类群的相对丰度与SBP相关。

Alterations in the gut microbiota can elicit hypertension in rats2016-12-23, doi: 10.1152/physiolgenomics.00081.2016

【主编评语】之前我们分享了中国科学家合作的关于肠道菌群与高血压的文献(http://mc.gutgutgut.cn/papers/read/1083526920),最近还有一篇相关文献发表,也特别推荐给大家。(@蓝灿辉 | 热心肠先生)

近年来,越来越多的研究发现了血压与肠道菌群之间的关系。

2019 年 7 月发表的一项研究对比分析了不同血压(高血压、临界值血压、血压正常)的受试者的肠道菌群、粪便代谢组、血清代谢组及尿液代谢组的差异,结果发现高血压受试者的粪便乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐水平显著高于血压正常的受试者6。

关于该研究《热心肠日报》做过简要报道:

粪便短链脂肪酸水平与血压相关

Hypertension——[7.017]

① 54名男性分为3组:38名高血压(其中21名接受降压药治疗)、7名血压处于临界值、9名血压正常,测量24h内的血压变化情况;② 在未接受降压药治疗的33名受试者中,Clostridium sensu stricto 1菌属与血压正相关;③ 不同组别受试者的粪便短链脂肪酸水平显著不同,高血压受试者的粪便乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐水平显著高于血压正常的受试者;④ 不同组别受试者的血清及尿液代谢组无显著差异。

Gut Microbiota and Fecal Levels of Short-Chain Fatty Acids Differ Upon 24-Hour Blood Pressure Levels in Men2019-07-29, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12588

【主编评语】肠道菌群可能通过发酵碳水化合物产生的代谢产物影响血压。来自Hypertension上发表的一项最新研究,对比分析了不同血压(高血压、临界值血压、血压正常)的受试者的肠道菌群、粪便代谢组、血清代谢组及尿液代谢组的差异,发现血压与粪便短链脂肪酸水平显著相关。(@szx)

此外,还有研究发现与健康人群相比,高血压前期和高血压患者的菌群均发生紊乱现象:有益菌Roseburia减少,条件致病菌Hebsiella增加。

关于该研究《热心肠日报》做过简要报道:

李晶:肠道菌群在高血压发生发展中的作用与机制研究

——[N/A]

① 与健康人群相比,高血压前期和高血压患者的菌群均发生紊乱现象:有益菌Roseburia减少,条件致病菌Hebsiella增加;② 高血压患者显著变化的菌群与临床指标相关:收缩压、舒张压等;③ 高血压患者的肠道菌功能及代谢异常;④ 通过粪菌移植试验证实,高血压与特定肠道菌密切相关,且移植后小鼠出现免疫异常和代谢异常症状;⑤ 特定的肠道菌可能成为高血压治疗新的靶点。

The role and mechanism of gut microbiome in the development of hypertention

【主编评语】首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心助理研究员李晶博士发表题为《肠道菌群在高血压发生发展中的作用与机制研究》的报告,阐述了肠道菌群在高血压发生发展中的作用与机制,重点阐述了克雷伯菌的作用机制。(@周旸)

这些研究为我们提出了高血压的新解决方案——特定的肠道菌可能成为高血压治疗新的靶点,粪菌移植(FMT)可能成为高血压治疗的新手段。

如果引入新的细菌能稍稍降低那些有遗传倾向的高血压患者的血压,那么,即便这种效果很小,可能依然能够影响甚至改变患者的一生。

“这可能是相比于你的基因,或我的基因,更容易操控的事情。基因那些实在很难改变。”Pluznick 说。

参考文献:

1.Pluznick J L, Zou D J, Zhang X, et al. Functional expression of theolfactory signaling system in the kidney[J]. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences, 2009, 106(6): 2059-2064.

2.Pluznick J L, Protzko R J, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptorresponding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretionand blood pressure regulation[J]. Proceedings of the National Academy ofSciences, 2013, 110(11): 4410-4415.

3.Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressureregulation[J]. Gut microbes, 2014, 5(2): 202-207.

4.Natarajan N, Pluznick J L. From microbe to man: the role of microbialshort chain fatty acid metabolites in host cell biology[J]. American Journal ofPhysiology-Cell Physiology, 2014, 307(11): C979-C985.

5.Adnan S, Nelson J W, Ajami N J, et al. Alterations in the gutmicrobiota can elicit hypertension in rats[J]. Physiological genomics, 2017,49(2): 96-104.

6.Huart J, Leenders J, Taminiau B, et al. Gutmicrobiota and fecal levels of short-chain fatty acids differ upon 24-hourblood pressure levels in men[J]. Hypertension, 2019, 74(4): 1005-1013.

文章来源:https://www.quantamagazine.org/how-bacteria-help-regulate-blood-pressure-20171130/

作者|Veronique Greenwood

编译|储雪

审校|617

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