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德国用自身免疫抗体筛查高糖尿病风险的儿童

德国对患1型糖尿病风险较高的儿童进行早期筛查,未来可能发展为普筛。

德国的一项研究试图通过胰岛自身抗体检测,筛查出未发病、但可能在未来几年患上 1 型糖尿病的高危儿童,为之后的干预打下基础。

据 Statista 统计,全球约有 60 万名儿童患有 1 型糖尿病。美国北卡罗来纳大学与中国疾控中心合作发布的 “中国健康与营养调查” 显示,中国 12~18 岁的青少年中有 1.9% 患有糖尿病,是美国同龄人的 4 倍。

德国用自身免疫抗体筛查高糖尿病风险的儿童

图丨美国各州拥有私人医疗保险的 19 岁以下人群 1 型糖尿病患病率(来源:CDC)

糖尿病患者不仅面临终生服药,也面临健康上的种种隐忧。以新冠肺炎为例,65 岁以上和(或)合并有高血压、糖尿病、心脏病等基础病病史的人感染几率更大,且容易迅速发展为危重病例。除新冠肺炎外,各种病毒感染、细菌感染、真菌感染,甚至结核等特殊类型的感染,糖尿病病人都是高发人群。

德国 1 型糖尿病早筛项目:为干预提供可能性

1 型糖尿病(T1DM)多发于儿童和青少年。在儿童及青少年糖尿病患者中,1 型糖尿病所占比例达到 80%-90%。

这种糖尿病由产生胰岛素的胰岛β细胞的自身免疫破坏引起。正常情况下,人体血糖水平升高时,胰岛β细胞可以产生足够的胰岛素来调节血糖,但当自身免疫系统紊乱,β细胞被严重破坏,导致胰岛素分泌不足时,血糖将会升高,诱发 1 型糖尿病。在 1 型糖尿病的临床前期,患者基本不会表现出临床症状,但胰岛β细胞的功能会逐渐减退。

在 1 型糖尿病患者的血液中,可查出多种自身免疫抗体,如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD 抗体)、胰岛细胞抗体(ICA 抗体)等,这些异常的自身抗体可以损伤胰岛β细胞,使之不能正常分泌胰岛素。早前的研究表明,在携带两种或多种自身免疫抗体的儿童中,每年都约有 15% 会患上 1 型糖尿病,15 年后约有 85%的儿童患病。

德国一项基于公共卫生预防计划的抗体检测成果,为广泛筛查 1 型糖尿病高危儿童提供了支持。

这项历时 4 年的计划由医学博士 Anette-Gabriele Ziegler 团队主导。Ziegler 博士团队首次在没有糖尿病家族史的普通儿童中引入针对 1 型糖尿病的早期筛查,研究旨在确定在 1 型糖尿病早期阶段进行疾病筛查是否可行、是否可预防严重代谢异常(糖尿病酮症酸中毒)的发生、是否通过患者教育和护理可减少患者心理压力。结果证明了大规模筛查的可能性和必要性。

在 2015 年至 2019 年之间,德国巴伐利亚州的 682 名初级保健儿科医生对 90632 名儿童进行了胰岛自身抗体筛查。90632 名儿童的平均年龄为 3.1 岁,女孩占 48.5%,男孩占 51.5%。有 280 名(0.31%)儿童被诊断为 1 型糖尿病高危儿童,其中,有 120 名查出 2 种自身抗体,91 名查出 3 种自身抗体,69 名查出 4 种自身抗体。在随访的三年中,有 62 例高危儿童发展为 1 型糖尿病,累积风险为 24.9%,年风险约为 9%;62 例发展为 1 型临床糖尿病的病例中,有 2 名(3.2%)确诊为轻度(pH 7.28)或中度(pH 7.14)的糖尿病酮症酸中毒(DKA)。两名患 DKA 的儿童已住院,但不需要重症监护治疗。

Ziegler 博士团队指出:“在这项研究确诊 1 型糖尿病的儿童中,糖尿病酮症酸中毒的患病率低于 5%,而德国未经抗体早筛的 1 型糖尿病儿童患糖尿病酮症酸中毒的比例超过 20%,在美国则为 40%。”

事实上,新诊断的 1 型糖尿病儿童约三分之一会出现糖尿病酮症酸中毒,而这与疾病不良预后相关。如果人们能够识别出很可能在未来患上 1 型糖尿病的高危人群,就可以对他们进行有针对性的监测和干预,并提醒父母加强日常护理,为预防糖尿病酮症酸中毒及患者病情恶化提供可能性。

德国用自身免疫抗体筛查高糖尿病风险的儿童

(来源:WebMD.com)

此外,在不远的将来,很可能将有能够延缓 1 型糖尿病发病的药物问世,提早筛查高危人群意义重大。虽然当前尚无预防或延迟 1 型糖尿病发病的干预措施被批准通过,但美国制药公司 Provention Bio 使用单克隆抗体 teplizumab 延迟 1 型糖尿病发病的研究已经进入 3 期临床阶段,并于 2020 年 4 月 2 日向 FDA 滚动提交了 teplizumab 的生物制品许可申请(BLA)。据报道,teplizumab 能够降低 50% 的发病率,并将发病中位时间延后 2 年。

研究团队提出进行普筛方案

Ziegler 博士团队的早筛项目,是 “Fr1da 胰岛素干预研究” 项目的先导,后者尝试用口服胰岛素的方法治疗 1 型糖尿病。胰岛素干预研究项目于 2015 年 12 月开始,预计将于 2021 年 6 月结束,得到了包括巴伐利亚州卫生和医疗部、德国联邦教育与研究部以及多个公益组织和信托基金的支持。

现在,早筛项目还将继续扩大范围。在年龄上,除 2 至 5 岁的儿童外,团队也将 9 至 10 岁的儿童新纳入了项目当中;此外,Ziegler 博士团队希望将这个早筛项目推广到北美、澳洲和除德国外的其他欧洲国家。目前,团队正在进行大规模筛查的投入产出比分析,并且试图确定最佳筛查年龄,以向德国公共卫生部门证明 1 型糖尿病早筛有必要成为全民的常规筛查项目。

糖尿病早筛正在全球范围内得到推广。澳大利亚和以色列政府正在考虑进行大规模的筛查,美国科罗拉多大学医学院糖尿病研究中心执行主任 Marian Rewers 则领导着科罗拉多州的早筛实验项目。

尽管研究成果证明了早筛的意义,但一些观点认为,进行全民筛查为时过早。马萨诸塞州总医院糖尿病中心主任 David Nathan 说:“儿童携带糖尿病相关的自身抗体,并不意味着这名儿童一定会患上糖尿病。” 他认为,科研人员应该继续深入研究下去,找到更好的方法来更加精确地筛选出风险最高的人群。考虑投入产出比,目前的研究成果还不足以支撑 1 型糖尿病早筛成为常规项目。

即使医生和父母大多都支持糖尿病早筛,但在任何国家,推动一个新项目的常规化,都将是一个复杂的过程。因此,一些支持糖尿病早筛的研究人员正在尝试 “折中” 的方法。青少年糖尿病研究基金会(JDRF)负责人 Jessica Dunne 指出,在美国有许多幼儿接受血铅检测,因此可以在血铅检测的同时捆绑进行 1 型糖尿病筛查。此外,也有一些研究将 1 型糖尿病筛查和麦胶性肠病抗体测试或胆固醇测试相结合。

糖尿病早筛与常规化还有一定的距离,并且,各国医疗体系的运作方式和最新的研究结果都将对这一决策产生重要影响。但科罗拉多州早筛项目的负责人 Rewers 持乐观态度。他说:“支持常规化的人群正在像滚雪球一样,变得越来越大。”

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