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菌群远非想象的普遍和重要?

在动物界,哺乳动物与微生物的关系可能是非常独特的。

编者按:

为了保持健康,人类和其他动物必须依仗肠道中复杂的菌群。但是研究发现这种互利共生的关系并不是一条普世的准则。人类拥有广泛而丰富的菌群,它们对我们的健康十分重要。但是不是所有的物种都是如此:有一些动物只拥有十分稀少的共生菌群,甚至有一些动物根本没有长期定植的微生物。

微生物真的像人类微生物组研究中所体现出来的那么重要吗?这些微生物的意义究竟是什么?其它生物的微生物研究对人类微生物组的研究有什么意义?

今天我们特别编译了 Quanta 杂志上关于不同生物微生物组差异的文章,希望该文能够为各位读者带来一些启发。

① 微生物真的那么重要吗?

2011 年的夏天,当时还是研究生的微生物学家 Jon Sanders 在秘鲁的热带雨林中带着 60 多公斤重的设备——笨重的荧光显微镜和它的荧光激发器,沿着亚马逊河逆流而上探索。这是多年来他第二次到达这个遥远的地方。

到达目的地后,他立即就开始捕捉各种各样的蚂蚁,渴望去窥探定植在它们肠道中的微生物。Jon 在几种蚂蚁中发现了一团令人惊奇的且浓密的细菌,闪亮得像个微生物的银河系。Jon 说:“在显微镜下,你看它们的时候能够闪爆你的双眼。”

这是我们所期待发现的,因为我们是如此的依赖于栖息在我们身上的这些成千上万的细菌,我们需要通过它们来处理我们所不能消化的食物、提供必需的营养和刺激我们的免疫系统以对抗寄生虫感染。菌群对于我们的健康和生存是如此重要,以至于有些科学家认为我们本身就是这些微生物累加起来的。

但是当 Sanders 把目光转向其他品种的蚂蚁时,他发现大概其中有三分之二的蚂蚁种群根本不含有任何你可以识别为细菌的东西。食物、残渣、昆虫的细胞、肠道表层,其他所有的一切都存在,但就是没有任何的微生物。

我们理所当然地认为这些微生物与动物普遍存在共生关系,但事实并非如此。

随着菌群分析和检测技术的日益发展,人们逐渐认识到,在整个动物界,菌群远没有人们通常描述的那样普遍和重要。

许多动物似乎跟微生物有着十分灵活或者说不太稳定的关系,有一些动物甚至根本不需要它们。并且讽刺的是,正是这些动物让科学家们对微生物如何和为何进化的奥秘有了新的认识,让他们去重新思考微生物的重要性,也就是菌群给宿主带来的利和弊的微妙平衡。

菌群远非想象的普遍和重要?图片来源:doi.org/10.1093/icb/icx088

不同种类的蚂蚁有着不同丰度和类型的肠道菌群: 有些蚂蚁有着令人眼花缭乱的“细菌星系”;有些几乎不含没有任何细菌。

② 消失的微生物

在 20 世纪初,生物学家开始发现各种各样的生物和它们的共生微生物之间的奇妙关系:从没有口、肛门和肠道的管虫到吃坚硬木头的白蚁,再到饮食中缺乏蛋白质的奶牛。这些发现让人非常兴奋,并且引发了后续一系列的实验。

在那些年里,动物中缺乏这些共生微生物并不会被认为特别有趣,此类的文献报道也不会受到太多的关注。1978
年《科学》杂志上的一篇文章表明,与白蚁不同,有些微小的以木材为食的甲壳类动物没有稳定的肠道细菌种群。然而就算是发表在《科学》杂志,这种论调在菌群研究的世界中依然没有引起一丝关注。

而且人们的期望甚至悄悄转向了另一种新方向:所有的动物都与微生物有联系,没有微生物它们甚至会灭绝。

有一些声音抗议这种过分简单的解读,早在 1953 年,共生理论的创始人之一 Paul Bucher
愤怒地回应:“专有固定的功能性共生是一个普遍的概念。但为何还是有很多作者坚持认为共生是所有生物的基本原理”。许多反面的研究范例被淹没在大量证明宿主共生微生物重要性的研究中,特别是那些建立人类健康和菌群关系的研究。

德克萨斯大学奥斯汀分校生态与进化生物学系的博士后 Tobin hammer 说道:“人体菌群的研究给了我们很多启示,特别是关于微生物是如何工作的,然而我们总是喜欢以己度人。”

其实,人体菌群的研究对于其他广泛的物种而言缺少参考价值,譬如说毛毛虫、蝴蝶、叶蜂、虾、鸟和蝙蝠(或许甚至是熊猫)。在这些动物中微生物是稀缺的,更是临时的、不可预测的,并且它们对宿主有的帮助有限。

来自康涅迪格大学的进化与微生物学家 Sarah Hird 说:“这个故事更复杂也更模糊。”

Sanders 在热带蚂蚁身上发现微生物与宿主之间是一种临时的甚至是不存在关系的关系。他把这些样品带回了他的实验室(当时在哈佛大学,现在在康奈尔大学)并且对这些昆虫中的细菌 DNA 进行了测序以量化微生物的数量。

那些有着更加丰富专有菌群的蚂蚁拥有的细菌数是他捕获的其他缺乏菌群的蚂蚁的 10,000
倍多。换句话说,如果蚂蚁有人类一样大的体积,那么一些蚂蚁体内大概有一磅重的微生物,和人类拥有的一样多,而其他蚂蚁大概只携带一个咖啡豆那么多的微生物,这真是一个巨大的差异。

这个发现他发表在 2017 年 Integrative & Comparative Biology 杂志上,这种存在于蚂蚁之间的差别似乎跟它们的食物有关系。因为那些树栖的严格食草性蚂蚁更有可能拥有丰富的肠道微生物,或许是为了弥补它们饮食中蛋白质的缺乏。杂食性和肉食性的陆栖蚂蚁有着更加均衡的饮食,而在它们的肠道中几乎没有细菌存在。

然而,这种模式并不一致,在有些素食蚂蚁中也十分缺乏肠道微生物。而那些有细菌的蚂蚁似乎与特定种类的细菌之间没有广泛的、可预测的联系(尽管一些微生物对一些属昆虫来说是共有的)。这一结果标志着它们与像我们一样的哺乳动物的微生物群系有着明显不同,而哺乳动物的菌群对于它们的宿主而言是特别专一的。

随着对其他生物的案例研究逐渐深入,其中的原因也会越来越清楚。

菌群远非想象的普遍和重要?图片来源:Tobin Hammer

德克萨斯大学奥斯汀分校生态与进化生物学系的博士后 Tobin hammer 对他所研究的毛毛虫中肠道微生物的缺失这一现象感到迷惑。

③ 冰山一角

Sanders 在秘鲁研究蚂蚁的同时,Hammer 在哥斯达黎加研究毛毛虫的肠道菌群。Sanders
猜想:“还有什么昆虫比这些昆虫世界的‘奶牛’更适合与细菌建立亲密关系呢?”不过 Hammer 并没有从他采集的肠道和粪便样品中发现特别多的细菌
DNA。他说道:“这真是很奇怪的事情。”

在数个月令人沮丧的实验室工作之后,他意识到这些动物或许根本就没有一个稳定的菌群。

“对我来说这种思维上的转变完全出乎意料,”他说,“像 Sanders
的许多蚂蚁一样,这些毛毛虫跟预想的不同,它们所具有的微生物十分稀少、相当匮乏。并且这些微生物可能只不过是存在于它们所吃的植物身上微生物的一部分,它们只不过是暂时地经过肠道并且其中一些最终会被消化掉,它们并没有在肠道内稳定地定居。”Hammer
最终得出了这样的结论。

为了研究这些穿肠而过的细菌是否对毛毛虫有益,科学家们用抗生素消除了它们。在有一些昆虫和动物中,抗生素处理似乎能阻碍宿主的发育或者能直接杀死宿主,但是这对于 Hammer 研究的毛毛虫而言没有任何效果。

印度班加罗尔国家生物科学中心的生态学家和进化生物学家 Deepa Agashe 和她的团队从校园附近的几个地点收集的昆虫中发现了类似的现象。

他们在蜻蜓和蝴蝶身上发现的微生物与昆虫的饮食密切相关,而与特定的昆虫种类或发育阶段无关。绝大多数蜻蜓的细菌群落似乎是偶然聚集在一起的。Agashe 说:“大多数细菌只是因为它们恰巧在那儿才被发现的,昆虫似乎并没有选择特定种类的细菌。”

多次重复实验表明:干扰蝴蝶的微生物种群没有对寄主的生长发育产生任何影响。重新将细菌引入它们的肠道也没有效果。

Agashe 说:“真的,它们似乎一点也不关心它们体内的微生物。”尽管这些蝴蝶以有毒的植物为食,而且它们似乎是一个成熟的、为它们的食物解毒的功能性微生物群落的完美候选者。

就像 Hammer 和 Sanders 一样,“一开始我们都摸不着头脑,” Agashe 说,“这是一个令人惊讶的结果,实际上我们花了一段时间才明白过来。”

然而也许这并不奇怪。正如科学家们所认识到的那样,当微生物群落存在时,它们通常存在于特定的组织中——它们涉及特定的细菌,而且特定的时间影响特定的特征。例如,短尾乌贼的共生关系仅限于一种发光细菌,这种细菌被隔离在一个发光器官中,而乌贼的内脏和皮肤却没有微生物。成年蜜蜂与它们的细菌有重要的关系,但幼虫却没有。

因此可能有些动物跟菌群根本没有这种联系,或者它们的关系遵循不同的规则。Agashe 说:“我认为现在人们越来越认识到,我们可能会发现各种各样的联系。” Hammer 同意地说道:“我们只是看到了冰山一角。”

“而且这不是简单的二分法,”他补充道,“各种各样的生活方式将会变得非常复杂。“也许短暂的、低丰度的微生物正在做一些更微妙的事情,或者它们代表着形成更稳定的进化关系的早期步骤。也许它们大部分时间保持中立,只在特定的环境中起作用。例如,一些研究人员假设,这些微生物只需要占据肠道空间并阻挡病原体,就可以保护宿主不受感染。

此外,即使那些只是暂时的被摄取、从未参与过正式的共生关系的细菌,它们适应了有毒植物或其他危害之后也可能是有益的。

“即使短暂的微生物群落与你无关,”德克萨斯大学阿灵顿分校的微生物生态学家和昆虫学家 Alison Ravenscraft 说,“如果你吞食的是适应了环境的细菌,你还是有可能从它们身上获得益处,这将更加难以衡量。”

她指出,即使在人类身上,微生物群(包括短暂的微生物)也会随着饮食或行为的改变而改变。研究不依赖于稳定微生物群的生命系统可能有助于科学家解开这些变化的影响,这也能让他们更好地确定拥有一个微生物群落的成本,并对其进化有新的认识。

菌群远非想象的普遍和重要?图片来源:Deepa Agashe

位于印度班加罗尔的国家生物科学中心的生态学家和进化生物学家 Deepa Agashe(右)和她的研究生 Kruttika Phalnikar 正在为他们的研究捕捉蝴蝶。他们发现扰乱昆虫肠道内的微生物种群对它们的生长发育没有影响。

④ 多样性的经验

“如果你仔细想想,就会发现有很多原因导致我们无法建立一个完整的微生物群落,” Agashe 说,“有些动物选择了不同的路线,这并不奇怪,但关键的是,我们不知道为什么,什么因素导致并促成了微生物群落的形成和维持,以及反过来有什么因素可能会阻止这些关系。”

毛毛虫、蜻蜓、某些蚂蚁和其他动物提供了一种方法来研究与共生微生物长期共存的潜在缺点,这些缺点往往很难衡量和测试。研究人员怀疑,这些动物可能是在选择性地避免某些潜在的共生惩罚:例如细菌可能与它们的宿主竞争营养,或恶化免疫系统。

对一些动物来说,这些风险可能会超过潜在的好处。如果它们已经进化出了自己生活所需的任何酶或行为,它们就不再受到选择性压力的束缚来获得微生物群落。这可能是
Hammer
所研究的毛毛虫的情况,它们靠吃大量的植物来维持食草的生活方式。从理论上讲,微生物群落可能会使毛毛虫产生更多重要的营养物质,或追求更有营养的植被,但昆虫可以用数量来弥补质量。

另一个可能与微生物的存在与否有关的因素似乎是解剖学(考虑到因果之间的模糊界限,Agashe
并不认为这是一个合理的解释)。许多携带少量细菌的生物都有一个短而简单的肠道结构,本质上是一个管道,食物通过这个管道被迅速地清扫和处理。这并没有给微生物足够的时间和空间来立足和生长。

还有一些生态因素需要考虑。“如果你考虑共生应该或可能如何形成,这实际上是相当令人难以置信的,”Agashe 说,“一代又一代,一个有机体不得不经常遇到另一个物种,从而建立起一种持续的、互利的伙伴关系,即使是在不断变化的条件下。”

Agashe 推测,因为她的蝴蝶和蜻蜓从一处到另一处掠过,不断摄入不同位置和季节的食物,它们可能无法足够频繁地摄入相同的细菌来建立稳定的微生物群落。

菌群远非想象的普遍和重要?图片来源:Tobin Hammer

这种生活在哥斯达黎加的毛毛虫可能不需要一个永久性的肠道微生物群来提供营养,因为它在雨林中吃树叶的时候获得了大量多样的营养物质。

⑤ 不同的规则

研究人员强调,可能没有统一的规则或原则来控制微生物群落的进化。Sanders 说:“进化是令人难以置信的,是独特的,在许多不同的生物体中,它沿着完全不同的路线进行。”

Hird 对此看法表示赞同。“我们对微生物组的大部分假设都是基于对哺乳动物的研究,”她说,“而哺乳动物可能是比较奇怪的一种,一定程度上我们可能也像鱼、鸟或毛毛虫一样,因为我们也无法一直保持稳定不变。”

即使在哺乳动物中,微生物群落的表现方式也存在多样性。虽然大多数哺乳动物似乎总是与特定的细菌联系在一起,但 Sanders 和他的同事们最近的一项研究发现,蝙蝠不会。

事实上,它们的微生物群落更短暂、更随机,与其他哺乳动物的微生物群落相比,它们与鸟类的微生物群落更相似。研究人员认为,这一差异可能与蝙蝠和鸟类的进化需求有关,它们都需要尽可能轻的身体来进行强有力飞行。也许它们负担不起额外的行李。

无论如何,这些发现表明,通过比较物种可以学到很多东西,而过早地假设它们与细菌的关系可能会让我们失去新发现的可能性。

而这也意味着在果蝇、小鼠和其它生物模型上进行的研究转化为人类研究时,我们至少要更加谨慎。现在已经有研究发现野生小鼠和实验室繁育的小鼠的肠道菌群存在显著的差异,而前者往往被证明是验证某些实验药物效果更精确的模型。

科学家们逐渐意识到动物与微生物之间存在着多种多样的关系。

“现存的每一种生物背后都有 35
亿年的进化史,其中数百万年、数千万年或数亿年没有与我们用作模型的生物拥有相同的进化路线。” Sanders
说,“这使得我们在使用果蝇作为肠道菌群重要性或相互作用的模型进行推论时,应该非常谨慎,因为果蝇可能是从一个与人类截然不同的基本出发点出发的,老鼠也是一样。”

“我们需要保持警惕,”他补充道,“自然变异和多样性还有很多值得我们学习的地方。”

科学家们开始承认许多情况下,有很多动物肠道菌群的情况跟我们哺乳动物十分不同。但是 Hmmaer 说:“我认为这种情况仍然被视为一种异类,奇异的现象当然是不常见的。”以至于 Sanders 和其他人发现,发表他们的研究遇到了一些挑战。

这种态度改变得越快,我们就能学得越多。Hird 说:“我们才刚刚开始意识到菌群的复杂性,在非常小的空间里有成千上万的物种,不仅它们之间会发生相互作用,它们还会与与环境相互作用,与宿主相互作用,而上述的每一种情况都可能还在讨论之中。”

原文编译自:https://www.quantamagazine.org/why-is-the-microbiome-important-in-some-animals-but-not-others-20200414/

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