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疫情下药物攻关需规范,埃博拉有何前车之鉴?

特殊时期,研究者更应保持冷静客观,有效开展科研。

编者按:

2 月 1 日,我们发表《疫情当头,“蹭热点”的营销不可取!》,提醒肠道产业人士在疫情之下要树立准确的营销观。2 月 3 日,我们发表《面对肺炎疫情,肠道研究者如何助力?》,呼吁基础研究工作者为抗击疫情出谋划策,充分发挥科研的支撑作用。

借以此文我们建议基础研究者、产业人士和临床医生要重视紧急情况下临床试验的开展及试验的伦理道德问题。

疫情形式紧迫,疫情地图红色不断蔓延,颜色不断加深,确诊人数不断上升。疫情动态牵扯着每一个人的心,每个人都迫切期待出现更多关于新型冠状病毒的研究新进展,深深渴望明天的热搜是“发现新型肺炎有效治疗方案”。

疫情下药物攻关需规范,埃博拉有何前车之鉴?

来源:丁香园-丁香医生+ 数据截止时间:2020 年 2 月 5 日 14:37

而为了更有效地应对疫情,超过 20 项临床试验紧急开启。危难之时,这样的临床试验是必需的也要必要的。

但是在这样特殊时刻,研究者更应该保持冷静客观,遵守规范重视伦理,有效开展科学研究,保持科学性和权威性,避免引起群众恐慌,真正做到为疫情添“力”而不添“乱”,为疫情增“码”而不增“忧”。

特别感谢厦门大学医学院生命伦理学者马永慧老师对本文的建议和帮助。

① 疫情严峻28项临床试验紧急开启

近日,一则消息让双黄连突然成为热搜的同时,也成为了很多人抢购的对象。一下子“双黄连能否治疗新型冠状病毒”成为人们热议的话题,多名专家回应认为,现在尚无临床证据,距离能起到临床效果还有很大距离。

疫情下药物攻关需规范,埃博拉有何前车之鉴?

据报道,双黄连口服液目前已经在上海市公共卫生临床中心、华中科技大学附属同济医院开展临床研究。

对于任何一种药物而言,药物的临床研究是确证药物有效性和安全性必不可少的步骤。通常,在一般情况下,在一个药物真正上市、投入大范围的应用之前需要经过多个流程。

在候选药物的确定后,首先要进行严格的临床前研究,包括进行药代动力学、安全性药理、毒理研究等等。

完成临床前研究后,要开展临床研究,包括 I 期、II 期、III 期,顺利通过临床研究之后才能进行新药申请并获批上市。

上市后,还要对药物进行 IV 期临床研究,也就是当药物在大规模应用后,需要对其疗效和不良反应继续进行监测。

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但是针对特殊情况,比如疫情,会有一些特殊举措推动加速药物的研发,但是这不意味着不进行临床试验。

相反在这种情况下,更要考虑如何基于现有数据筛选合适的药物、设计合理的临床试验验证,更要重视如何保护处于焦虑和绝望中的弱势人群的权益,也更要强调相关的伦理问题。

目前,据报道,中国临床试验注册中心已登记、启动了 28 项新型肺炎临床试验。主要在杭州、长沙、武汉、成都、北京和重庆等地进行,试验涉及药物包括糖皮质激素、连花清瘟胶囊/颗粒、利巴韦林+干扰素 α-1b、洛匹那韦/利托那韦+干扰素-α2b 等。

② 在研药物瑞德西韦火速驰援

除了上述针对一系列已经上市的药物的临床研究以外,在研药物的研究与应用也是应对像此次疫情这样的紧急情况的特殊手段之一。

近期,一种名为“Remdesivir(瑞德西韦)”的在研药物备受关注。

2020 年 1 月 31 日,新英格兰医学杂志报道了美国第一列新型肺炎病人,该病人在住院后第 7 天开始使用该药物,次日就出现了退烧、症状减轻的现象。

美国时间 1 月 31 日,该药物的研发公司吉利德(Gilead)发表声明 ,“吉利德正与全球的卫生机构密切合作,提供在研药物 Remdesivir 用于试验性治疗,以支持应对新型冠状病毒感染的暴发。”

公司声明中还表示 ,Remdesivir 是一种在研药物,目前尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实,没有针对新型冠状病毒的数据。

同时,还表示了该药物是在没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后,且在当地监管机构的支持下进行使用的,用于少数新型冠状病毒感染者的急症治疗。

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由于有许多病原体没有有效的干预措施,但是对于某些病原体,在实验室和相关动物模型中已显示出有希望的安全性和有效性的干预措施,虽然尚未对人类的安全性和有效性进行评估,但是在紧急和特殊情况下为个别患者提供这样的干预措施也是可以得到伦理学辩护的。

不过,这些未经证实的措施引发了一系列问题:在何种情况下,才能在传染病暴发期间向患者提供未经临床试验证明的干预措施?需要什么样的条件保障?当这些未经证实的干预措施出现时,应该进行怎样的伦理审查和监督?如何获得患者的知情同意?需要向患者告知什么信息?干预措施产生的数据如何公开共享?

③ WHO针对特殊时期的临床试验指南

事实上这些问题,在 2014 年爆发的埃博拉疫情就已出现。2014 年 2 月西非开始爆发大规模的埃博拉疫情。同年 8 月,根据《国际卫生条例》,疫情在当时被定义为“国际关注的公共卫生紧急事件(PHEIC)”。在抗击埃博拉期间,也紧急启动了多项临床试验。

而其中个别临床试验的开展被人质疑是否存在伦理问题。比如一项在泛非临床试验注册委员会(Pan AfricanClinical Trials Registry Committee)注册,但后来撤回的临床试验1。该试验建议评估胺碘酮(amiodarone)对埃博拉患者的疗效和安全性。

胺碘酮是一种抗心律失常药,可用于预防或治疗数种心律不整,但是临床前关于该药物抗病毒活性的数据非常有限2。

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此前,曾有 65 名埃博拉患者接受胺碘酮治疗,其中 63%死亡。这项研究的作者承认,没有证据表明胺碘酮对这些患者有任何有益的影响2。

因此一些临床医生质疑,在这样的高风险背景下,给予胺碘酮治疗埃博拉是否符合伦理规范3。无论任何情况下,“不伤害”原则都应是首要的考虑,即便没有有效药物,患者的绝望和期待也不应该成为开展临床试验或试验性治疗的理由。

又比如另外一项由 Fedson 等人开展治疗埃博拉的研究,该研究使用阿托伐他汀(atorvastatin)和厄贝沙坦(irbesartan)4。研究人员表示,最终的死亡率为 2%,而当时疫情的平均死亡率在 40%。

然而,该试验并没有任何关于患者治疗的正式文件,而且这些死亡率似乎是研究人员之一口头上给出的,而非发表的观察结论4。这就产生了研究结果的科学性和可信性的疑问。

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针对 2014~2016 年西非埃博拉疫情引发的伦理问题,世界卫生组织(WHO)建立了伦理工作组。该工作组负责制定流行病爆发过程中,应对所出现问题的伦理准则,并于 2016 年发布了相关指南:Guidance for Managing Ethical Issues in Infectious Disease Outbreaks。

该文件就传染病爆发的具体伦理问题提出准则,旨在补充目前现有的公共卫生伦理指南。文件主要分为 14 部分,其中第 9 部分特别就未经证实的干预措施的紧急使用建立了相关的伦理准则。

该指南指出,在正常情况下,这些干预措施应该经过临床试验的检验,产生关于安全性和有效性的可靠证据再进行应用。

然而,在具有高死亡率的疫情背景下,在临床试验之外的紧急基础上为个别患者提供实验性干预在伦理上是合适的,条件是:

  1. 没有有效的治疗方法;

  2. 不可能立即开展临床研究;

  3. 至少从实验室或动物研究中可以获得干预的有效性和安全性的初步支持数据,并且在进行有利的风险-收益分析的基础上,由适当资格的科学咨询委员会建议在临床试验之外使用干预;

  4. 国家有关部门和具有相应资质的伦理委员会已批准使用;

  5. 有足够的资源以确保风险最小化;

  6. 获得患者的知情同意;

  7. 对干预措施的紧急使用进行监控,并及时将结果记录在案,与更广泛的医学界和科学界共享。

在这些情况下使用了试验性干预措施被称为“对紧急使用未经登记和试验性干预措施的监测(MEURI)”。

同时,指南还强调了在进行这些试验性干预措施的时候要遵循以下 7 大原则:

  1. 伦理监督的重要性

  2. 有效的资源分配

  3. 风险最小化

  4. 收集和分享有价值的数据

  5. 知情同意的重要性

  6. 社区参与的必要性

  7. 在资源稀缺的情况下进行公平分配

因此,在抗击新型冠状病毒的时候,我们也应该遵守这样的准则和要求,开展严谨、高效的临床研究,协同科学与临床,真正“助力”抗击疫情。

④ 期待:疫情下规范的微生态研究

国家卫健委最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(后简称“诊疗方案第五版”)中新增“要避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物”。

根据诊疗方案第五版内容显示,存在少数新型肺炎患者会出现消化道不适症状。另外,针对重症患者,可使用肠道微生态调节剂,维持肠道菌群平衡。这提示我们可能要重视患者的肠道菌群平衡,防止继发性细菌感染等问题发生。

之前也有研究发现肠道菌群可能会在肺炎中发挥作用。有可能是通过肠道中的消化副产物影响免疫系统从而调控肺部的炎症。另外,肠道菌群和肺部菌群可能会通过淋巴中的液体互相交换。

近年来,关于微生物组的研究迅速增加,仅 2018 年就出现了超过 10000 篇。越来越多的人类疾病被认为与肠道疾病有关系,正如近期加拿大艾伯塔大学的 Jens Walter 在 Cell 发表的观点文章中所说的那样,“这种改变与发生的疾病之间是因果还是伴随,或者干脆就不相关,在很大程度上尚待解决”。

对于通过啮齿动物实验得到的结论,Walter 表示:“我们认为这种跨物种的推论是难以令人信服的,并且夸大了肠道微生物组在人类疾病中的作用。我们主张采用更严谨和批判的方法来推断因果关系,以避免错误的概念和防止不切实际的期望,这些期望可能会破坏微生物组科学的信誉,并延迟其转化。”

疫情下药物攻关需规范,埃博拉有何前车之鉴?

疫情之下,我们理解每个人的拳拳之心,我们也期待出现更多切实有效的药物和治疗方案。但也正是因为情况紧迫、人命关天,所以不论是肠道领域的基础研究者、产业人士,甚至是一线临床人员,还是其他领域的相关人士都应更加慎重,更加注重循证,重视伦理。

在此,我们特别倡议在紧急特殊情况下应该注重临床试验的开展。另外,结合 WHO 发布的指南,我们建议紧急特殊情况下的临床试验也应遵守以下 10 大基本原则:

  1. 严谨的科学设计和合理的计划安排,确保试验研究的有效性

  2. 充分的风险-收益评估,确保试验风险最小化

  3. 保护研究参与者的隐私,防止隐私数据的泄露

  4. 必要的知情同意程序,确保参与者的知情权

  5. 遵守适当的独立审查程序,保证试验的合规性

  6. 公平进行参与者的招募与甄选,确保选择的公正性

  7. 建立良好的研究人员与社区之间的合作伙伴关系,推动加快临床试验

  8. 免除或支付少量治疗费用,考虑补偿个人参与研究的任何费用

  9. 研究资源的评估,设置合理的应急计划,确保试验的顺利进行

  10. 保护和培训研究人员,确保研究人员的安全性

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最后,想说:立春刚过,相信属于每一个中国人,属于我们的春天也马上会到来。没有一个冬天过不去,加油中国!

参考文献和资料

1.PanAfrican Clinical Trials Registry. Tygerberg, South Africa. Clinical studyprotocol to assess efficacy and safety of amiodarone in patients with EbolaVirus Disease (EVD) in Sierra Leone.; 2015 Jan 26 [cited 2015 Dec 5].

2.Turone F.Doctors trial amiodarone for Ebola in Sierra Leone. BMJ. 2014. November 27[cited 2015 Dec 8]; 349:7198.

3.Gupta-WrightA. Doctors trial amiodarone for Ebola in Sierra Leone: Rapid Responses. BMJ.2014. December 27 [cited 2015 Dec 1]

4.Treatingthe Host Response to Ebola Virus Disease with Generic Statins and AngiotensinReceptor Blockers. Fedson DS, Jacobson JR, Rordam OM, Opal SM mBio. 2015 Jun23; 6(3):e00716.

5.Richardson,T., Johnston, A. M., & Draper, H. (2017). A systematic review of Ebolatreatment trials to assess the extent to which they adhere to ethicalguidelines. PLoS One, 12(1).

6.Fallah, M.P., & Skrip, L. A. (2019). Ebola therapies: an unconventionally calculatedrisk. The Lancet, 393(10174), 850-852.

7.WorldHealth Organization. (2016). Guidance for managing ethical issues in infectiousdisease outbreaks.

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